萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效及安全性黃仲義教授

1、萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效及安全性,黃仲義E-mail：Huangzhongyi0715@gmail.com,2009.2,黃仲義簡(jiǎn)歷,1936年生，1957年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會(huì)主席

2、，上海藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)顧問(wèn)，上海藥學(xué)會(huì)藥物治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，《中國(guó)新藥與臨床雜志》副主編，《中國(guó)藥房》雜志主編，《中國(guó)藥師》副主編，《長(zhǎng)江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)》主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來(lái)，在醫(yī)院藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無(wú)菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理應(yīng)用及臨床藥代動(dòng)力學(xué)有很深的造詣。90年代初就享受國(guó)務(wù)院特殊津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)及上海市勞動(dòng)模范

3、等光榮稱號(hào)。參與《臨床藥理學(xué)》教材的編著，并主編《中國(guó)非處方藥選用指南》一書。從80年初至今發(fā)表論文一百余篇，2001至今發(fā)表論文二十余篇?！都彝ビ盟帯冯s志的“黃藥師錦囊”專欄作家。,萬(wàn)古霉素臨床地位評(píng)估,萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用至今已50年，50年后今天萬(wàn)古霉素仍具有肯定臨床地位與價(jià)值，原因如下：萬(wàn)古霉素質(zhì)量提高。50年前問(wèn)世時(shí)純度僅為75%，通俗地稱為密西西比河污泥，而今純度達(dá)97%以上，大大地改善質(zhì)量，保證了本品安全性。50年來(lái)臨床藥

4、理研究進(jìn)展促進(jìn)臨床合理應(yīng)用。50年來(lái)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)積累，使其應(yīng)用更合理。50年來(lái)至今其抗菌特點(diǎn)仍顯著。,萬(wàn)古霉素藥效學(xué)特征,糖肽類抗生素臨床應(yīng)用嚴(yán)重陽(yáng)性球菌感染對(duì)其它抗生素耐藥,諸如MRS對(duì)氨芐西林耐藥腸球菌對(duì)青霉素過(guò)敏患者敏感陽(yáng)性球菌感染藥效學(xué)特征殺菌劑作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成時(shí)間依賴性對(duì)部分腸球菌MIC值較高,表現(xiàn)為抑菌作用,萬(wàn)古霉素治療血濃度和毒性血濃度(一),毒性及不良反應(yīng)與輸注速率相關(guān)不良反應(yīng)輸注速度400

5、0HZ）喪失及會(huì)話聽(tīng)力下降、頭痛、眼球震顫、平衡與共濟(jì)失調(diào)等癥狀與體癥50年臨床應(yīng)用中血濃監(jiān)測(cè)在常用方案中未見(jiàn)血濃>80ug/ml，故無(wú)耳毒性發(fā)生可能性腎毒性谷濃>15ug/ml腎損害發(fā)生率增高，但在評(píng)價(jià)患者腎損害原因時(shí)需除外低血壓及其它藥物腎損害與耳毒性不同，萬(wàn)古霉素腎毒性為可逆性，通常為一過(guò)性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/dl與氨基糖苷腎毒性相比，萬(wàn)古霉素腎毒性潛在可能性較低,萬(wàn)古霉素治療血濃度和毒性血濃度

6、(二),治療血濃度由于本品為時(shí)間依賴性殺菌劑，故臨床治愈率與峰濃關(guān)連性較低，結(jié)合峰濃與耳毒關(guān)系一般將峰濃定在20-40ug/ml最佳殺菌效應(yīng)為MIC3-5倍，本品對(duì)金葡與表皮葡平均MIC約為1-2ug/ml由于本品為時(shí)間依賴性殺菌劑，故臨床效應(yīng)通常與谷濃相關(guān)（指再次用藥前30分時(shí)濃度）將效應(yīng)、腎毒聯(lián)合判斷一般選定穩(wěn)態(tài)谷濃控制在10-15ug/ml,萬(wàn)古霉素治療血濃度和毒性血濃度(三),萬(wàn)古霉素血藥濃度要求峰濃20-40ug/m

7、l谷濃10-15ug/ml萬(wàn)古霉素血樣采集時(shí)間萬(wàn)古霉素靜脈滴注1小時(shí)，仍具有一個(gè)分布相，見(jiàn)下圖,故采樣應(yīng)在分布完成后 峰濃采集應(yīng)在滴注結(jié)束后1/2-1hr 谷濃應(yīng)在再次給藥前30分,,,Concentrationj（ug/ml）,,,,,100,10,1,,,,,0,5,10,15,20,25,Time（h）,萬(wàn)古霉素靜脈注射血藥濃度,500mg 輸注30分結(jié)束時(shí)峰濃33ug/ml 6hr后降至2.8ug/ml1000m

8、g輸注60分結(jié)束時(shí)峰濃60ug/ml 2hr后降至25ug/ml 11hr后<10ug/mlGreaci et al Mayo clinic 1956 31:564-582Micromedex 萬(wàn)古霉素 馬丁代爾部分,萬(wàn)古霉素與臨床應(yīng)用相關(guān)PK參數(shù)值,原型經(jīng)腎排泄體內(nèi)幾不代謝(代謝率<1%)腎小球?yàn)V過(guò)90%,所給劑量80-90% 24hr內(nèi)排泄于尿中蛋白結(jié)合率55%t1/2ß3-13hr 平均t1/2

9、ß6hrVd值0.5-0.1L/kg 平均0.7L/kg,萬(wàn)古霉素與同為糖肽類替考拉寧MIC值,葡萄球菌,腸球菌,CLSI (Formerly NCCLS) Clinical and Laboratory standands Institute,萬(wàn)古霉素PK與PD（一）,PK/PD分類：兼具時(shí)間依賴性與濃度依賴性雙重特微萬(wàn)古霉素血藥濃度要求峰濃20-40ug/ml谷濃10-15ug/ml最佳殺菌效應(yīng)應(yīng)為MIC3-5

10、倍單次給藥間隔T>MIC或T>3MIC以上時(shí)間應(yīng)>40%,萬(wàn)古霉素PK與PD,以t1/2ß 6hr 1g 滴注 1hr 滴注結(jié)束即刻峰濃60ug/ml 2hr后峰濃 25ug/ml計(jì),1.0g q12h,萬(wàn)古霉素PK與PD（三）,以t1/2ß 6hr 0.5g 滴注 30分滴注結(jié)束即刻峰濃33ug/ml 6hr后峰濃 2.8ug/ml計(jì),0.5g q8h,萬(wàn)古霉素PK與PD（四）,從萬(wàn)古霉素PK與

11、PD關(guān)系知萬(wàn)古霉素可采用0.5g q8h 或1.0g q12h 給藥完全可以達(dá)到治療學(xué)要求,疾病狀態(tài)對(duì)萬(wàn)古霉參數(shù)影響與臨床應(yīng)用相關(guān),肌酐與萬(wàn)古霉素清除率關(guān)系,肌酐清除率與萬(wàn)古霉素清除率存有比例關(guān)系萬(wàn)古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05本方程式可用于萬(wàn)古起首劑量計(jì)算,Vancomycin Clearance(ml/min/kg),透析對(duì)萬(wàn)古血濃影響(一),腹膜透析不能清除透析液中萬(wàn)古可經(jīng)

12、腹膜吸收,以1g/2L透析液透析5小時(shí),吸收達(dá)50%腹膜發(fā)生炎癥引起炎性變化后可使萬(wàn)古霉素從體內(nèi)清除,透析對(duì)萬(wàn)古霉素血濃度影響(二),血液透析對(duì)萬(wàn)古清除取決于人工腎類型低流量血液濾過(guò)在3-4hr,透析期萬(wàn)古霉素清除量<10%高流量血液濾過(guò)濾過(guò)期可清除1/3但在濾過(guò)期后10-12小時(shí)可逐步反跳達(dá)透析前值的90%故應(yīng)在反跳期監(jiān)測(cè)萬(wàn)古血濃以決定是否再補(bǔ)充劑量,萬(wàn)古霉素治療中臨床監(jiān)測(cè)參數(shù)(一),臨床參數(shù)患者體溫（體溫曲線）

13、白血球計(jì)數(shù)與分類（包括左移）感染部位特殊檢查（例如胸片、贅生物等）是否有免疫抑制狀態(tài)萬(wàn)古霉素血濃監(jiān)測(cè)測(cè)定3-5個(gè)估測(cè)半衰期后穩(wěn)態(tài)血濃度（通常在給藥三次后），此時(shí)結(jié)合臨床療效進(jìn)行給藥方案調(diào)整，之后應(yīng)再測(cè)血濃谷濃較峰濃更具有臨床價(jià)值，理由如下；萬(wàn)古為時(shí)間依賴性抗生素，谷濃與效應(yīng)關(guān)系更有相關(guān)性腎毒性與谷濃相關(guān)性更大,萬(wàn)古霉素治療中臨床監(jiān)測(cè)參數(shù)(二),臨床實(shí)驗(yàn)室值測(cè)定萬(wàn)古治療前肌酐基礎(chǔ)值治療過(guò)程中應(yīng)每周一次如治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)連

14、續(xù)二或三次測(cè)定血清肌酐值增高,應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)至每日一次如治療過(guò)程中肌酐值較基線值上升0.5mg/L或當(dāng)基礎(chǔ)值>2mg/L時(shí)其上升>25-30%，應(yīng)調(diào)整給藥方案（應(yīng)排除其它原因造成升高）聽(tīng)力測(cè)定難于進(jìn)行，故應(yīng)觀察與耳毒性相關(guān)癥狀與體征,腎功能不全時(shí)萬(wàn)古霉素應(yīng)用,萬(wàn)古霉素的腎損害,表現(xiàn)為下列三方面間質(zhì)性腎炎（變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎）（AIN，Allergic AIN）腎毒性腎功能損害,萬(wàn)古霉素的變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎,往往發(fā)生

15、于較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用病員中其發(fā)病可在停藥一月后發(fā)生其是可逆性，停藥后可自然恢復(fù)，也可使用甲基強(qiáng)龍促進(jìn)恢復(fù),萬(wàn)古霉素的腎毒性,單用很少發(fā)生，一般發(fā)生于與具腎毒性藥物合用時(shí)，或患者原有腎臟疾病或是劑量過(guò)大，血藥谷濃度增高癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高中斷治療后、可恢復(fù)，故損害是可逆的發(fā)生率與年齡有關(guān)，隨年齡增大，發(fā)生率增高1998年Elting報(bào)導(dǎo)726例癌癥患者應(yīng)用本品后17%（127例）產(chǎn)生腎毒性，其發(fā)生與是否應(yīng)用其它腎毒性藥

16、物及年齡有關(guān),萬(wàn)古霉素的腎功能傷害,表現(xiàn) 血清肌酐值增高可逆性發(fā)生率:約8%(50例),萬(wàn)古霉素腎損害與血濃度關(guān)系,有效血濃峰濃20-35（40）μg/ml谷濃>15μg/ml萬(wàn)古霉素腎損害與藥物血濃度關(guān)系峰濃度與腎損害關(guān)系不明確谷濃度與腎損害具有一定相關(guān)性,肌酐與萬(wàn)古霉素清除率關(guān)系,肌酐清除率與萬(wàn)古霉素清除率存有比例關(guān)系萬(wàn)古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05本

17、方程式可用于萬(wàn)古起首劑量計(jì)算,Vancomycin Clearance(ml/min/kg),腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測(cè)（一）,近似估測(cè)法：臨床病史、體征。實(shí)驗(yàn)室估測(cè)法：尿液標(biāo)本：尿常規(guī)監(jiān)測(cè)、尿酶監(jiān)測(cè)。血液標(biāo)本：尿素氮測(cè)定、血肌酐值測(cè)定、內(nèi)生肌酐清除率測(cè)定。影響肌酐值因素及校正：年齡、性別、體重、晝夜規(guī)律、腎功能與血肌酐值雙指數(shù)關(guān)系等。校正辦法：諾模圖校正。Cockoroft與Gault公式校正。,腎病患者給藥

18、方案調(diào)整病員腎功能估測(cè)（二）血清肌酐值與腎功能雙指數(shù)關(guān)系,腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測(cè)（三）從血清肌酐值以諾模圖求相對(duì)腎功能,腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測(cè)（四） Cockoroft與Gault公式,Qc：內(nèi)生肌酐清除率Ccr：病員血清肌酐值上式適用于男性，女性需將求得Qc值乘以0.85。,腎病患者給藥方案調(diào)整估測(cè)所選用藥物半衰期（t1/2β）或清除速率常數(shù)（Kel）（一）,從病員內(nèi)生肌酐清除率求選用藥物K

19、el： Kel=aQc+K’ K’：代表藥物腎外消除速率常數(shù)。 a：為藥物常數(shù)，從手冊(cè)求得。從Kel值求得t1/2β： t1/2β=0.693/Kel,腎病患者給藥方案調(diào)整估測(cè)所選用藥物半衰期（t1/2β）或清除速率常數(shù)（Kel）（二）,應(yīng)用血清肌酐值直接求得Kel或t1/2β,萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)（一）,治療濃度要求峰濃：20-35（40）ug/ml谷濃：10-15ug/ml監(jiān)測(cè)意義對(duì)大多數(shù)病員監(jiān)測(cè)谷濃較峰

20、濃更有價(jià)值正常腎功能患者峰濃與毒性無(wú)顯著相關(guān)性對(duì)具有下列高危因素患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素峰、谷濃均需監(jiān)測(cè)同時(shí)接受已知具腎毒藥物患者感染部位藥物難于穿透（例如：心內(nèi)膜炎、CNS感染）腎功能正在急劇變化者治療效應(yīng)不佳 者,萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)（二）,臨床應(yīng)用原則：具有下列情況之一者需定期多次測(cè)定腎功能進(jìn)行性下降者透析患者同時(shí)接受其它已知具腎毒藥物者接受療效大于3周或劑量大于30mg/kg/日（以50kg日劑量計(jì)達(dá)1.5g者）聽(tīng)

21、力進(jìn)行性下降者同時(shí)應(yīng)用細(xì)胞毒化療藥物者應(yīng)每日測(cè)定,萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)與應(yīng)用方法,萬(wàn)古霉素常見(jiàn)的不良反應(yīng),中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、血栓性靜脈炎潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢紅人綜合癥腎毒性低血壓、心跳驟停,萬(wàn)古霉素紅人綜合癥,癥狀：突發(fā)重度血壓下降喘息、呼吸困難蕁麻疹、瘙癢潮紅，主要發(fā)生軀體上半部發(fā)生時(shí)間：可發(fā)生于輸注開(kāi)始后數(shù)分鐘內(nèi)，也可發(fā)生于輸注結(jié)束時(shí)其發(fā)生主要于藥物快速輸注有關(guān)，但也有報(bào)導(dǎo)發(fā)生于口服

22、或腹腔內(nèi)給藥或慢速輸注時(shí),萬(wàn)古霉素皮膚不良反應(yīng),潮紅紅斑蕁麻疹瘙癢此皮膚不良反應(yīng)與滴速有明顯相關(guān)性,萬(wàn)古霉素靜脈輸注液濃度與速度,由于本品不良反應(yīng)與K0值有關(guān)(K0值每小時(shí)給予體內(nèi)藥量)因此就必須控制輸液中萬(wàn)古霉素濃度與滴注速率輸注液濃度:應(yīng)<5mg/ml 如病員限制液體攝入總量時(shí),濃度可增至最大10mg/ml 輸注速率:不得大于10mg/分 輸注總時(shí)間:0.5g,不得少于1hr 如按10mg/

23、分計(jì)算時(shí),1.0g劑量輸注時(shí)間應(yīng)在1.6-1.7hr,萬(wàn)古霉素靜脈輸注液配置,溶媒:糖水 、糖鹽水均可配置： 取滅菌蒸餾水10ml溶解500mg本品，再經(jīng)稀釋至100ml以上 取滅菌蒸餾水20ml溶解1000mg本品再經(jīng)稀釋至200ml以上,萬(wàn)古霉素臨床地位,陽(yáng)性球菌感染（包括MRSA）與氨基糖苷合用對(duì)陰性菌具協(xié)同作用（常選氨基糖苷包括慶大、丁卡、妥布），但氨基糖苷劑量偏低，血濃度要求較低推薦用于對(duì)氨芐青霉素、羥氨芐青