從重癥感染治療看碳青霉烯進展

1、ATS- IDSA指南推薦的重癥感染治療方案碳青霉烯是重癥感染起始適當經驗治療的最佳選擇碳青霉烯在中國的耐藥情況及其價值,內容,ATS- IDSA指南推薦的重癥感染治療方案,重癥（院內）感染,醫(yī)院獲得性肺炎和膿毒血癥是重癥監(jiān)護病房(ICU)最常見、最嚴重的感染，死亡率很高。HAP是死亡率和病死率的重要原因（>20％）。雖然重癥醫(yī)學有了進步，但嚴重敗血癥的死亡率仍高達30－50%。醫(yī)院獲得性肺炎和嚴重膿毒血癥的不恰當

2、治療增加死亡率。,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Kollef MH. Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Richards MJ et al. Crit Care Med 1999;27:887-892.Van der Poll T. Lancet Infe

3、ct Dis 2001;1:165-174.Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709.,針對嚴重感染的治療學方案,“一開始就控制它” 適當?shù)慕涷灟煼ㄔ缙谟行е委煹闹匾?，治療不及時將導致患者發(fā)病率及死亡率增加在抗生素抵抗增加時尤顯重要：耐藥肺炎鏈球菌、社區(qū)獲得性及醫(yī)院性獲得性甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、超廣譜β－內酰胺酶耐藥菌、多重耐藥菌,ATS-IDSA 指南, AJRC

4、CM 2005;,達成共識的重癥感染抗生素治療模式降階梯治療Ｄｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｙ,初始適當經驗治療,重視適時降級,應用最廣譜抗生素改善預后(降低死亡率，預防器官功能障礙，縮短住院時間),,針對病原學和臨床情況縮窄抗菌譜減少耐藥發(fā)生，提高成本－效益比,降階梯治療適用的患者,HAPVAP菌血癥嚴重敗血癥重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎,與治療有效者相比起始治療失敗者的并發(fā)癥（58%vs24%）起始治療失敗

5、者的總體死亡率（27%vs4%）起始治療失敗者并發(fā)癥和總體死亡率均明顯升高（P＜0.001）,起始治療至關重要,Arch Intern Med.2004:164:502-508,起始治療失敗的危險因素,起始治療失敗的獨立性因素年齡（＞65歲）（OR，0.35）革蘭陰性菌肺炎（OR，4.34）肺炎嚴重性指數(shù)評分（PROT)> 90（OR，2.75）軍團桿菌肺炎（OR，2.71）、不規(guī)范抗生素治療（OR，2.51）多發(fā)大

6、葉性肺炎（OR，1.81）,,Arch Intern Med.2004:164:502-508,ICU起始不適當治療對重癥HAP或敗血癥患者死亡率*的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Luna, 1997（VAP）,Ibrahim, 2000（血行感染）,Kollef, 1998,Harbarth, 2003 （血行感染）,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996 (HAP）,,起始適當治療,,起始不

7、適當治療,Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.,死亡率,,Valles, 2003 （血行感染）,,,24.7%,91%,37%,38%,15.6%,33.3%,

8、60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16.2%,*死亡率是指粗死亡率或感染相關死亡率．,Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al. Chest 2003;123:

9、1615-1624.,HAP、VAP以及HCAP起始經驗性抗生素治療原則,HAP、VAP或HCAP疑似（所有嚴重疾?。?遲發(fā)（≥5天）或具有多重耐藥（MDR）病原菌危險因素,否,是,,窄譜抗生素治療,針對MDR病原菌的廣譜抗生素治療,,,ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;,2005 ATS 指南HAP、HCAP和VAP—MDR的危險因素,先前90d內接受過抗菌藥物住院≥5d在社區(qū)或醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥菌

10、HCAP存在危險因素 最近90d內住院≥2次 居住在護理之家或護理機構 家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物） 30d內慢性透析治療 家庭傷口護理 家庭成員攜帶MDR病原體免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療,ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;,選擇起始適當治療應考慮的因素,患者資料：- 有無危險因素- 嚴重程度- HAP或VAP發(fā)生時間（住院時間）- 既往抗生素使用區(qū)域微生

11、物學和細菌耐藥模式 藥物代動力學和藥效學正確的抗生素劑量和療程獲取最佳療效的給藥間隔應用可穿透感染部位的制劑聯(lián)合治療的必要性預期的臨床轉歸,Karam, George H, et al. Crit Care Med 2003; 31（2）:648–650 Schentag JJ, et al. Clin Infect Dis 1998, 26:1204-1214. Youn

12、g RJ, et al. J Antimicrob Chemother 1997, 40:269-273,這個病人是不是肺炎？,呼吸系統(tǒng)癥狀,老年病人神志不清,CXR automated chest radiograph,Emerg Med Clin N Am 26 (2008) 389–411,CXR,膿血癥支氣管炎哮喘COPD心肌梗死充血性心衰肺栓塞CNS 疾病腫瘤等,肺炎,注意患者原有基礎疾病的惡化,注意：充血性心

13、衰、急性心肌炎以及發(fā)熱,CAP、HCAP、 HAP和VAP病死率比較,,Chest. 2005;128:3854-3862,,,,,,,,,,P>0.05,P<0.0001,P<0.0001,CAP HCAP HAP和VAP,CAP,HCAP,HAP/VAP,發(fā)病率，死亡率,多重耐藥菌感染,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S296–334,,,院內獲得性肺炎的致病菌分布,《熱

14、帶醫(yī)學雜志》2005年06期,,革蘭陰性菌主要為：銅綠假單胞菌19.1%克雷伯菌15.5%大腸桿菌11.3%,17,,,醫(yī)院內肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,鏈球菌,流感桿菌,金葡菌 MRSA,腸桿菌,肺克，大腸,銅綠假單胞菌,不動桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌,入院天數(shù),晚發(fā)、MDR危

15、險因素和所有重癥肺炎經驗治療建議,AJRCCM 2005；171：388,碳青霉烯是重癥感染起始適當經驗治療的最佳選擇,碳青霉烯在重癥感染治療中的地位,對存在潛在的MDR病原菌感染的患者，碳青霉烯是有效的廣譜β-內酰胺類抗生素產ESBL的腸桿菌 ：“碳青霉烯是可靠的選擇”不動桿菌屬：“始終最有效的為碳青霉烯類”碳青霉烯可作為單一或聯(lián)合治療最初的經驗性選擇,ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;,碳青霉烯類藥物的分類

16、,* Shah PM & Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003; 52:538-542,碳青霉烯類抗生素的發(fā)展史,,,,,,,,,,美羅培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍寧，日本三共）,亞胺培南,硫霉素,,,,,,,,,1994年,1985年,,1980年,1976年,,2002年,,,2008年,,,,,,,,美羅培南（倍能，深圳海濱）厄他培南(怡萬之,默沙東）,比阿培南（安信，

17、先聲藥業(yè)）,亞胺培南/西司他?。ㄌ┠?，默沙東）,,廣譜：對G+/G-菌、需氧菌/厭氧菌、多重耐藥菌及產β-內酰胺酶的細菌均有抗菌活性強效：對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌作用快速：對細菌細胞壁穿透性好，透過細胞膜微孔的速度更快穩(wěn)定：對絕大多數(shù)ß-內酰胺酶高度穩(wěn)定,碳青霉烯類抗生素的共同特點,抗生素對不同?-內酰胺酶的敏感性對照TEM1 ESBL ?AmpC Carbapenemases

18、Ampicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S

19、 S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R,Ampicillin –　氨芐西林　　Pip/Taz –哌拉西林　　 3rd G.C

20、. 、 4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum–　氨曲南　　　Carbapenem-碳青霉烯,碳青霉烯抗生素的臨床應用,適用于三代頭孢菌素治療無效的重度革蘭陰性菌感染適用于各種產酶（包括大多數(shù)產超廣譜酶）的細菌引起的感染在重度感染的“降階梯治療”中，作為經驗性治療的首選藥物之一較易引起二重感染，如已并發(fā)真菌感染，應及時應用抗真菌藥物,現(xiàn)有的碳青霉烯類抗生素,亞胺培南易于被人體腎脫氫肽酶－I 水解, 因此需要聯(lián)合DHP

21、-I 抑制劑（西司他?。﹣硪种贫拘源x產物的增多。帕尼培南同樣需要聯(lián)合DHP-I 抑制劑（倍他米隆）來使用。美羅培南/比阿培南/厄他培南/多尼培南可抵抗腎臟分解作用厄他培南T ½ 超過4小時，允許每日一次給藥；然而抗銅綠假單胞菌活性的缺乏限制了其在單純社區(qū)獲得性肺炎中的使用 (不是嚴重的院內感染),碳青霉烯的抗菌活性比較,帕尼培南與亞胺培南更接近；比阿培南、多尼培南和美羅培南接近。對革蘭陽性球菌的抗菌活性：帕尼培南和亞胺

22、培南強于比阿培南、多尼培南、美羅培南。對革蘭陰性桿菌的抗菌活性：比阿培南、美羅培南、多尼培南強于亞胺培南和帕尼培南。對銅綠假單胞菌的快速殺菌活性：比阿培南最強,碳青霉烯的耐藥機制比較,與OprD缺失相關的外膜通透性降低往往會導致細菌對亞胺培南和帕尼培南耐藥美羅培南基本不受D2通道缺失的影響MexAB-OprM外排系統(tǒng)表達亢進可以削弱美羅培南和多尼培南的抗菌活性美羅培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亞胺培南不是外排泵的

23、底物,碳青霉烯的不良反應比較,美國FDA要求所有碳青霉烯類抗生素均應提示可能誘發(fā)驚厥的風險。亞胺培南誘發(fā)驚厥的風險可能要高于現(xiàn)有的其他碳青霉烯類抗生素。動物試驗的結果顯示，亞胺培南與γ-氨基丁酸受體（GABA-receptor）的親和力要遠遠高于比阿培南和美羅培南。在早期進行的治療細菌性腦膜炎的臨床研究中，有1/3的患者在接受亞胺培南治療后出現(xiàn)了驚厥，因此，不宜將亞胺培南用于中樞神經系統(tǒng)感染的治療。,碳青霉烯（亞胺培南/美羅培南）

24、在中國的耐藥情況,2005年中國CHINET3758株大腸埃希菌對常用抗菌藥的耐藥率,,2005年中國CHINET2221株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥的耐藥率,,汪復. 中國抗感染與化療雜志. 2006；6（5）：289-295.,研究設計：中國8所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-B

25、auer法）和判斷標準(CLSI 2005版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。,2005年中國CHINET 2323株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥的敏感率,,2005年中國CHINET 2095株不動桿菌屬對常用抗菌藥的敏感率,,衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測基礎網(wǎng) 2006-2007年度結果,,共分離菌株108137株，包括革蘭陽性菌33278株，占30.8%，革蘭陰性菌74859株，占69.2%,,G+

26、 G-,Ref：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報告,,R%,Ref：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報告,衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測基礎網(wǎng) 2006-2007年度結果大腸和肺克,,衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測基礎網(wǎng) 2006-2007年度結果ESBL,,我國不同地區(qū)大腸和肺克的ESBL發(fā)生率,%,Ref：衛(wèi)生部全國

27、細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報告,衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測基礎網(wǎng) 2006-2007年度結果銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌,,Ref：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報告,,亞胺培南對不同細菌的耐藥情況,,R%,我國銅綠假單胞菌耐藥變遷圖,,Ref：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報告,當前碳