庫(kù)欣病cd

1、庫(kù)欣病 （Cushing's disease，CD）,省立三院神經(jīng)外科 紀(jì)延偉,,庫(kù)欣綜合征（Cushing syndrome，CS）又稱皮質(zhì)醇增多癥，是有各種病因?qū)е碌母咂べ|(zhì)醇血癥，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松為典型表現(xiàn)的一種綜合征。,,,臨床表現(xiàn),1. 高血壓、低血鉀 庫(kù)欣綜合征患者體內(nèi)高皮質(zhì)醇水平可以造成機(jī)體水鈉潴留，同時(shí)，其脫氧皮質(zhì)酮及皮質(zhì)酮

2、等弱鹽皮質(zhì)激素的分泌也可能增加，進(jìn)一步造成血容量增高，血壓上升。同時(shí)鹽代謝異常造成低血鉀及高尿鉀，輕度堿中毒。一般來(lái)講，庫(kù)欣綜合征患者高血壓表現(xiàn)為輕度至中度高血壓，較少出現(xiàn)收縮壓200mgHg以上的重度高血壓，患者是否具備庫(kù)欣外貌特點(diǎn)對(duì)于鑒別其高血壓原因具有重要意義。2. 向心性肥胖 為脂肪代謝異常所致。庫(kù)欣綜合征肥胖最突出特點(diǎn)為向心性，即面部及軀干偏胖，四肢較正常甚至偏瘦。所以部分患者可能體重正常。典型的向心性肥胖包括

3、滿月臉、水牛背，鎖骨上窩脂肪墊及懸垂腹。 向心性肥胖病因在于皮質(zhì)醇增多造成的體內(nèi)脂肪代謝及分布的異常。過(guò)高的皮質(zhì)醇促進(jìn)糖原異生，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌增高，進(jìn)而增加脂肪生成。同時(shí)，皮質(zhì)醇加強(qiáng)腎上腺素對(duì)脂肪的動(dòng)員，加之四肢肌肉萎縮，造成了向心性肥胖。3. 負(fù)氮平衡 為蛋白質(zhì)代謝異常所致。庫(kù)欣綜合征患者因高皮質(zhì)醇水平造成蛋白質(zhì)合成下降，分解增快，造成負(fù)擔(dān)平衡。臨床表現(xiàn)為：皮膚菲薄、紫紋、毛細(xì)血管脆性增加而易有瘀斑、肌肉萎縮、

4、骨質(zhì)疏松、病理性骨折等等。,,4. 糖耐量異常 為碳水化合物代謝異常所致。高水平皮質(zhì)醇造成機(jī)體糖元異生作用，并使體內(nèi)脂肪細(xì)胞及肌肉細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，從而使患者表現(xiàn)出糖耐量異常及糖尿病。所以高皮質(zhì)醇水平可以造成患者糖尿病易發(fā)生率增高，處理其原發(fā)病后大部分患者糖代謝異常情況會(huì)有明顯改善，甚至部分患者糖尿病得以治愈。5. 性腺功能異常 高皮質(zhì)醇水平本身即可影響性腺功能。同時(shí)，其對(duì)下丘腦-腺垂體軸的促性腺激素

5、分泌具有抑制作用。對(duì)于腎上腺皮質(zhì)癌，其尚具有較明顯的分泌腎上腺弱雄激素功能，綜上原因，庫(kù)欣綜合征患者性腺功能均明顯減退。男性表現(xiàn)為性欲減退及陽(yáng)痿，女性多表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)。同時(shí)，女性患者多毛，甚至出現(xiàn)女性男性化現(xiàn)象。6. 生長(zhǎng)發(fā)育障礙 高皮質(zhì)醇水平會(huì)抑制生長(zhǎng)激素的分泌及其作用，因此對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育期兒童青少年具有嚴(yán)重影響，造成其生長(zhǎng)停滯、青春期延遲。7. 精神癥狀 部分病人會(huì)出現(xiàn)精神癥狀，如失眠、情緒不穩(wěn)定

6、、欣快感等，但一般不嚴(yán)重。8.其他 因高皮質(zhì)醇水平造成代謝異常，部分病人還可出現(xiàn)高尿鈣、腎結(jié)石等。尚有部分病人會(huì)出現(xiàn)眼結(jié)膜水腫。,,從病因上分類，CS可以分為促腎上腺激素（ACTH）依賴性和ACTH非依賴性，前者包括垂體分泌ACTH的腺瘤和異位分泌ACTH的腫瘤，占病因的70%～80%；后者是腎上腺腫瘤（腺瘤和腺癌）或增生自主性分泌過(guò)量皮質(zhì)醇所致，占病因的20%～30%。而垂體性CS，又稱為庫(kù)欣?。–ushing's

7、60;disease，CD），是CS中最常見(jiàn)的病因，占患者總數(shù)的70%左右。,,,,雖然CS罕見(jiàn)，但其病情復(fù)雜。除了會(huì)直接影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)、水電解質(zhì)等各種物質(zhì)代謝的平衡，還會(huì)影響全身多個(gè)系統(tǒng)臟器功能，使機(jī)體免疫力下降。如果未得到及時(shí)診治則預(yù)后差，嚴(yán)重的低血鉀、重癥感染及心腦血管并發(fā)癥可以危及患者生命。,,庫(kù)欣病多數(shù)為散發(fā)，90%是垂體微腺瘤，腫瘤多＜5mm，但有向周邊垂體組織浸潤(rùn)的傾向，約10%為大腺瘤。在CS的病因診斷中，庫(kù)欣病及

8、異位ACTH綜合征由于臨床表現(xiàn)接近，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有較多重疊和交叉，鑒別診斷尤其困難。,診斷,庫(kù)欣?。貉べ|(zhì)醇晝夜節(jié)律消失、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）正?；蜉p度升高、24h尿游離皮質(zhì)醇（UFC）升高。庫(kù)欣病患者經(jīng)典小劑量地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)（LDDST）不能被抑制，大劑量地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)（HDDST）能被抑制。有條件的醫(yī)院進(jìn)行巖下竇靜脈取血測(cè)定ACTH水平有助于提高庫(kù)欣病和異位ACTH綜合征的鑒別診斷。,CS的內(nèi)分泌診斷,疑診CS的篩

9、查試驗(yàn)： （1）24h尿游離皮質(zhì)醇（UFC)：診斷CS的敏感性可達(dá)到91% - 96%，但至少測(cè)定2次。飲水過(guò)多(≥5 L/d)、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理應(yīng)激狀態(tài)都會(huì)使UFC升高而出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果；在中、重度腎功能不全患者，CFR 96%，特異性87%。（3）1mg過(guò)夜地塞米松抑制試驗(yàn)（ODST)：服藥后血清皮質(zhì)醇值≥50 nmol/L（1.8 μg /dl）為不抑制，診斷CS的敏感性>95

10、%、特異性約80%；若提高切點(diǎn)至140 nmol/L（5μg /dl），其敏感性為91%，特異性可提高至>95%，但敏感性降低。（4）經(jīng)典小劑量DST(LDDST，2mg/d×48h) ：檢查前留24 h UFC或者清晨血皮質(zhì)醇作為對(duì)照，之后開(kāi)始起口服地塞米松0.5 mg，每6 h 1次，連續(xù)2d，在服藥的第2天再留24 h UFC水平或服藥2d后測(cè)定清晨血皮質(zhì)醇水平，若UFC未能下降到正常值下限以下或服藥

11、后血皮質(zhì)醇≥50 nmol/L(1.8μg/dl)，為經(jīng)典小劑量DST不被抑制。兩者的敏感性和特異性相差不大，均可達(dá)到敏感性>95%。如2項(xiàng)以上檢查異常，則高度懷疑CS，需要進(jìn)行下一步定位檢查。,CS的定位實(shí)驗(yàn)室檢查,1. 血ACTH測(cè)定：通常認(rèn)為，如血ACTH4.4 pmol/L( 20 pg/ml)，則考慮為ACTH依賴性CS 。2. 經(jīng)典大劑量DST(HDDST，8mg/d×48h)：檢查前留

12、24 h UFC或血皮質(zhì)醇作為對(duì)照，若UFC或者血皮質(zhì)醇下降到對(duì)照值的50%以下為經(jīng)典大劑量DST被抑制，支持庫(kù)欣病的診斷。該試驗(yàn)鑒別庫(kù)欣病與異位ACTH綜合征的敏感性為60％--80%，特異性80% - 90%,影像學(xué)檢查,庫(kù)欣病是垂體分泌ACTH的腺瘤所致，影像學(xué)檢查主要的目的是發(fā)現(xiàn)并定位垂體腺瘤。磁共振成像( MRI)是診斷垂體腺瘤的首選方法。正電子發(fā)射斷層／計(jì)算機(jī)斷層( PET/CT)可能在微小病灶的檢出和殘存、復(fù)發(fā)病灶的判斷方

13、面具有獨(dú)特的價(jià)值。,1. 鞍區(qū)MRI檢查：庫(kù)欣病多為垂體微腺瘤，常需要進(jìn)行鞍區(qū)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI，以提高腫瘤檢出率。在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)中，微腺瘤的強(qiáng)化慢于且弱于正常垂體，因此茌增強(qiáng)早期可形成較好的對(duì)比。2. 雙側(cè)巖下竇靜脈取血（BIPSS)＋去氨加壓素（DDAVP)興奮試驗(yàn)：ACTH依賴性CS如臨床、生化、影像學(xué)檢查結(jié)果不一致或難以鑒別病因時(shí)，建議行BIPSS以鑒別ACTH來(lái)源。BIPSS診斷庫(kù)欣病的敏感性為95% -99%，特異性為

14、95% -100%，采用BIPSS聯(lián)合DDAVP刺激試驗(yàn)具有很好的可行性，是確診庫(kù)欣病的金指標(biāo)，但對(duì)垂體微腺瘤的左右側(cè)定位意義有限。3. 18F-FDG PET/CT檢查：在懷疑庫(kù)欣病而其他檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)或不確定時(shí)，或在術(shù)后復(fù)發(fā)而CT、MRI很難與術(shù)后改變區(qū)分時(shí)，可選用'18F-FDG PET/CT顯像。4. 生長(zhǎng)抑素受體顯像（SRS）：以99mTc-TOC為示蹤劑的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(S

15、PECT)顯像對(duì)于尋找異位ACTH綜合征的病灶具有一定的價(jià)值，但敏感性較低，僅為49%。需要與其他影像學(xué)檢查進(jìn)行病灶的定位。,,雙側(cè)巖下竇靜脈取血是一種有創(chuàng)性血管內(nèi)介入檢查。經(jīng)股靜脈插管至雙側(cè)巖下竇，應(yīng)用數(shù)字減影血管成像術(shù)成功辨識(shí)巖下竇，進(jìn)而取血測(cè)定巖下竇靜脈ACTH，與外周ACTH對(duì)比后，根據(jù)比值確定ACHT高分泌的部位，進(jìn)而為ACHT依賴性庫(kù)欣綜合征患者明確病因診斷，判斷責(zé)任病灶是否位于垂體。,,,鑒別診斷,①多數(shù)肥胖癥患者，尿皮質(zhì)

16、醇、17—羥雖然高，大多可被小劑量地塞米松所抑制，血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律保持正常，可助鑒別。②Ⅱ型糖尿病者無(wú)Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)，且血漿以皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律維持正常。③酗酒兼有肝損害者，在戒酒一周后，生化異常即消失。④抑郁癥患者無(wú)Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)。,治療,1. 治療目的： 治療原發(fā)病、降低皮質(zhì)醇水平、緩解臨床癥狀體征、治療相關(guān)系統(tǒng)的并發(fā)癥、保護(hù)垂體功能、提高生活質(zhì)量。,,2. 手術(shù)治療：⑴&

17、#160;手術(shù)入路的選擇：庫(kù)欣病多為微腺瘤，根據(jù)腫瘤的大小、質(zhì)地、生長(zhǎng)方式等選擇經(jīng)蝶竇入路或經(jīng)顱入路。經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)是CD的首選治療手段。手術(shù)的內(nèi)分泌緩解率為60%～90%。兒童和青少年較成人低，約為60%；而復(fù)發(fā)率高，為16%～25%。,,⑵ 手術(shù)并發(fā)癥：①垂體前葉功能減退；術(shù)后8. 6％- 53%的患者出現(xiàn)至少一類垂體前葉激素不足，大多數(shù)患者可在術(shù)后6 -18個(gè)月內(nèi)恢復(fù)；②尿崩癥：90％- 23. 5%的患者為短

18、暫性，而5% -5.9％為持續(xù)性；③腦脊液漏：發(fā)生率為1. 3% -3. 9%，可采取術(shù)中脂肪組織修補(bǔ)或術(shù)后腰椎置管引流腦脊液治療；④腦膜炎：多見(jiàn)于合并腦脊液漏的患者，發(fā)生率為0. 8% -3.1%；⑤血栓：0. 4% -7. 5%的患者發(fā)生深靜脈血栓或肺栓塞。,,⑶ 手術(shù)療效判斷：術(shù)后1周內(nèi)清晨血清皮質(zhì)醇測(cè)定是目前公認(rèn)的用于評(píng)估療效的指標(biāo)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，血清皮質(zhì)醇水平低于140 nmol/L者為緩解。24

19、h的UFC可作為輔助評(píng)估工具，其低于28 - 55 nmol/L/24 h提示緩解，24 h UFC高于276 nmol/L則提示腫瘤殘存。⑷ 圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素替代：術(shù)后3d內(nèi)監(jiān)測(cè)清晨血清皮質(zhì)醇。如果血清皮質(zhì)醇在276nmol/L，根據(jù)患者是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀來(lái)決定是否補(bǔ)充。,,3. 復(fù)發(fā)庫(kù)欣病的外科處理：術(shù)后鞍區(qū)正常解剖結(jié)構(gòu)紊亂，術(shù)野內(nèi)瘢痕形成，不易分辨腫瘤和垂體組織，給再次經(jīng)蝶竇人路手術(shù)帶來(lái)困

20、難。手術(shù)過(guò)程中鞍底位置判斷困難時(shí)，可借助術(shù)中X線監(jiān)測(cè)、神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中MRI等手段尋找鞍底，對(duì)侵襲海綿竇的腫瘤術(shù)中超聲對(duì)識(shí)別頸內(nèi)動(dòng)脈有參考價(jià)值。經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除加瘤周垂體組織切除是治療復(fù)發(fā)性庫(kù)欣病的首選方法。,,4. 放射治療：放射治療通常不作為庫(kù)欣病的首選治療方法。對(duì)術(shù)后完全緩解的患者不推薦預(yù)防性放療，但對(duì)術(shù)后病理為“不典型垂體腺瘤”的患者建議術(shù)后放療以減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)。適應(yīng)證：手術(shù)殘留和/或復(fù)發(fā)的庫(kù)欣?。徊贿m宜和/或不

21、接受手術(shù)的垂體微腺瘤患者；復(fù)發(fā)的侵襲性、垂體癌的輔助治療；Nelson綜合征。⑴ 常規(guī)放射治療：推薦采用三維適形放療技術(shù)或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)進(jìn)行精確放療。⑵ 伽馬刀放射外科（GKS)：建議采用平均25Gy的周邊劑量。,,5. 藥物治療：國(guó)內(nèi)治療庫(kù)欣病的有效藥物不多，總體療效不佳，因此藥物治療處于輔助地位，適應(yīng)證：不適合手術(shù)、已經(jīng)接受了放療但尚未起效的患者，且一般情況不適宜行雙側(cè)腎上腺腺切除者；嚴(yán)重高皮質(zhì)

22、醇血癥、出現(xiàn)急性精神病、高血壓、嚴(yán)重感染等情況時(shí)需要及時(shí)降低皮質(zhì)醇水平，為進(jìn)一步手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)的患者。6. 雙側(cè)腎上腺全切術(shù)：其原理是切除ACTH的靶器官?gòu)亩行Ь徑飧咂べ|(zhì)醇血癥。但患者必須終身服用激素替代治療，并且在某些應(yīng)激狀態(tài)下可能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)危象。,庫(kù)欣病治療后隨訪,近期隨訪：除術(shù)后1周內(nèi)要檢測(cè)血ACTH和F水平以評(píng)估手術(shù)治療效果外，庫(kù)欣病患者的高凝和免疫抑制狀態(tài)需要術(shù)后更密切的觀察血栓和感染相關(guān)表現(xiàn)以期及早診斷

23、和治療。長(zhǎng)期隨訪：術(shù)后1、3、6個(gè)月及1年以及此后每年需要長(zhǎng)期隨訪，密切觀察CS相關(guān)流程表現(xiàn)的緩解和復(fù)發(fā)情況、檢測(cè)血尿皮質(zhì)醇、必要時(shí)行地塞米松抑制試驗(yàn)評(píng)估病情；垂體增強(qiáng)MRI的隨訪監(jiān)測(cè)腫瘤是否復(fù)發(fā)；檢測(cè)垂體前葉GH/IGF-1軸、PRL、性腺軸、甲狀腺軸等功能，必要時(shí)給予替代治療。監(jiān)測(cè)血壓、血糖（必要時(shí)行OGTT）、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松等相關(guān)并發(fā)癥的改善和治療情況。,診治過(guò)程中的特殊問(wèn)題,1. 兒童及青少年庫(kù)欣綜合征：僅占CS的3.

24、4％，兒童CS患者，在10歲前男性多見(jiàn)，而10歲后女性多見(jiàn)。和成人CS常見(jiàn)病因?yàn)閹?kù)欣病不同，兒童CS患者的病因有隨年齡分布的特點(diǎn)。兒童CS的診斷也分為定性和定位診斷兩方面，但與成人不同，其用藥劑量和診斷標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)兒童的特點(diǎn)加以修正。經(jīng)蝶竇入路手術(shù)是兒童庫(kù)欣病的首選療法，且手術(shù)中需顧慮垂體前葉受損的問(wèn)題，所以手術(shù)緩解率低于成年人，僅約60%。放射治療為二線治療方案，約需1年方能達(dá)到最大療效，其緩解率高于成人，約80% - 92%，但垂體前

25、葉功能減退較多見(jiàn)。,2. 生殖功能的重建與妊娠：（1）基礎(chǔ)疾病的控制和妊娠適應(yīng)性的調(diào)整：庫(kù)欣病經(jīng)過(guò)治療病情緩解后如有生育要求，需進(jìn)行以下預(yù)處理，方能備孕：控制皮質(zhì)醇水平在合理狀態(tài)；糾正高皮質(zhì)醇血癥所致的糖代謝、脂代謝和電解質(zhì)代謝紊亂。（2）女性低促性腺激素者促排卵：如患者出現(xiàn)低促性腺激素性閉經(jīng)可用外源性促性腺激素(Gn)促排卵。不育治療時(shí)，可采用人絕經(jīng)后尿促性腺激素( HMG)促進(jìn)卵泡成熟后，以人絨毛膜促性素(hCG)誘