庫(kù)欣綜合征丁麗萍

1、內(nèi) 科 學(xué),呼倫貝爾市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科,主任醫(yī)師 丁麗萍,1,第七篇 內(nèi)分泌系統(tǒng)和營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病第十三章 庫(kù)欣綜合征（2學(xué)時(shí)） （Cushing’s syndrome）,2,腎上腺解剖生理學(xué),3,Company Logo,腎上腺解剖(1),部位：腹膜后，脊柱兩側(cè)， 兩腎上極。 外形：左側(cè)呈半月形， 右側(cè)呈三角形。 大小：長(zhǎng)約4～5 c

2、m， 寬度2～3.5 cm。,4,Company Logo,■結(jié)構(gòu)：由皮質(zhì)(90%)和髓質(zhì)(10%)組成?！瞿I上腺皮質(zhì)分為三層： (1)球狀帶：分泌鹽皮質(zhì)激素-醛固酮。 (2)束狀帶：分泌糖皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇。 (3)網(wǎng)狀帶：分泌性腺激素。如睪酮脫氫雄酮和雌二醇，也能分泌少量的糖皮質(zhì)激素?！瞿I上腺皮質(zhì)激素屬于類固醇（甾體）激素，其基本結(jié)構(gòu)為環(huán)戊烷多氫菲。,,,,,,,腎上腺解剖(2),5,Co

3、mpany Logo,腎上腺髓質(zhì)：分泌腎上腺素和去甲腎上腺素。 腎上腺素的主要功能是作用于心肌，使心跳加快、加強(qiáng)；去甲腎上腺素的主要作用是使小動(dòng)脈平滑肌收縮，從而使血壓升高。,,,,,,,腎上腺解剖(3),6,Company Logo,,,,,,腎上腺結(jié)構(gòu),腎上腺結(jié)構(gòu),腎上腺結(jié)構(gòu),腎上腺解剖(4),7,,,8,,9,10,11,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 CRH,,皮質(zhì)醇,12,Company Logo,CRH,大腦,下丘腦,垂

4、體,腎上腺,,,,COR,(＋),,,,,,,(＋),,,㈠,㈠,㈠,ACTH,下丘腦—垂體—腎上腺軸的調(diào)節(jié),13,下丘腦（CRH） 垂體（ACTH） 腎上腺（糖皮質(zhì)激素） glucocor

5、ticoid 靶器官,,,,,,14,Company Logo,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),★ 下丘腦 : 垂體 促進(jìn)ACTH分泌 ★ 垂體 腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶

6、 促進(jìn)糖皮質(zhì)激素 和小量性激素分泌★ ACTH過多或缺乏，將改變腎上腺的結(jié)構(gòu)和功能 ACTH過多 皮質(zhì)增生 COR ACTH缺乏 皮質(zhì)萎縮 COR,,,,,,,,,,,,CRH,ACTH,15,,16,1、了解：本病的概念及預(yù)后。 2、理解：理解：本病的各種類型的病因和臨床特點(diǎn)及病因診斷依據(jù)。

7、 3、掌握：Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)和主要的治療原則。 4、本章重點(diǎn)：Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù)。 難點(diǎn)：不同病因的臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的病因鑒別診斷。小劑量、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)方法和意義。,教學(xué)目的和要求,17,Company Logo,講授主要內(nèi)容,1、定義2、病因分類3、臨床表現(xiàn)4、診斷和鑒別診斷5、治療,18,Company Logo,1、各種病因造成腎上腺

8、分泌過多糖皮質(zhì)激素所致病癥的總稱。 2、伴腎上腺雄性激素以及鹽皮質(zhì)激素不同程度分泌增多。 3、其中最多見的是垂體促腎上腺激素分泌亢進(jìn)所引起的臨床類型，稱為 Cushing病。1912年，由HarveyCushing首先報(bào)道。,定 義,19,Company Logo,病因與分類,⒈ ACTH依賴性Cushing綜合征 ⑴庫(kù)欣病：垂體ACTH分泌過多，伴腎上腺皮質(zhì)增生；垂體80%微腺瘤，10%大腺瘤。

9、 ⑵異位ACTH、ＣＲＨ綜合征（５％）：垂體外腫瘤分泌ACTH，伴腎上腺皮質(zhì)增生。多見于：肺癌、胸腺癌、胰腺癌。 ⒉ 非ACTH依賴性Cushing綜合征 ⑴腎上腺皮質(zhì)腺瘤； ⑵腎上腺皮質(zhì)癌； ⑶腎上腺小結(jié)節(jié)性增生； ⑷腎上腺大結(jié)節(jié)性增生。,20,病因--ACTH依賴,,,21,（一）ACTH依賴的Cushing 綜合征：Cushing ?。合俅贵w分

10、泌ACTH的腫瘤或增生異位ACTH/CRH綜合征：非垂體腫瘤異位分泌ACTH ，其中以小細(xì)胞肺癌及類癌最常見,,ACTH增高，刺激腎上腺分泌皮質(zhì)醇,病因--ACTH依賴,22,,23,,24,腎上腺皮質(zhì)增生 腺瘤 腺癌,,病因--非ACTH依賴,25,（二）非ACTH依賴的Cushing 綜合征：腎上腺增生(PPNAD)腎上腺腺瘤（２０％）：成年男性多見 腎

11、上腺癌 （５％）：病情重、進(jìn)展快,,腎上腺自主分泌皮質(zhì)醇，抑制垂體ACTH分泌,病因--非ACTH依賴,26,酗酒抑郁肥胖,病因—假性庫(kù)欣 （PSEUDO-CUSHING）,27,庫(kù)欣綜合征病因,庫(kù)欣綜合征指南，2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)腎上腺學(xué)組、垂體學(xué)組,28,病因分類及發(fā)病率,29,Company Logo,庫(kù)欣綜合征臨床類型： 1.典型病例 2.重型 3.早期病例 4

12、.以并發(fā)癥為主者 5.周期性或間歇性,臨床表現(xiàn),30,庫(kù)欣綜合征臨床類型：1.典型病例：向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)、紫紋，多為庫(kù)欣病、腎上腺腺瘤、異位ACTH綜合征中的緩進(jìn)型。2.重型：體重減輕，高血壓，水腫，低鉀堿中毒，癌腫所致，病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，攝食減少。3.早期病例：高血壓為主，向心性肥胖不典型，尿游離皮質(zhì)醇明顯增高。4.以并發(fā)癥為主者：如心衰、腦卒中、病理性骨折、精神癥狀或肺部感染等，年齡較大，庫(kù)欣綜合征易被忽略。

13、5.周期性：機(jī)制不清，病因難明，一部分病例可能為垂體性或異位性ACTH性。,臨床表現(xiàn),31,臨床表現(xiàn),32,1.脂質(zhì)代謝紊亂： 向心性肥胖、水牛背、滿月臉、多血質(zhì)外貌： 面圓呈暗紅色，水牛背、多血質(zhì)、紫紋等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性。久則腹大，四肢細(xì)小，皮膚菲薄。 機(jī)制： 1、過多皮質(zhì)醇促使脂肪動(dòng)員、分解增多、合成減少，促進(jìn)脂肪合成和重新分布。 2、糖異

14、生加強(qiáng)，血糖升高，INS分泌增多，促進(jìn)脂肪合成和重新分布。,典型病例臨床表現(xiàn),33,,,典型病例臨床表現(xiàn) 向心性肥胖,34,,,,,典型病例臨床表現(xiàn)---滿月臉,35,臨床表現(xiàn) ---滿月臉,36,,典型病例臨床表現(xiàn) ---水牛背,37,Company Logo,2、蛋白質(zhì)代謝紊亂： ?皮膚菲??； ?毛細(xì)血管脆性 瘀斑； ?紫紋：臀部

15、、腹下側(cè)、大腿； 皮膚菲薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紅色—皮膚紫紋； ?肌萎縮及無(wú)力：疲乏，無(wú)力； ?感染： 真菌感染；； ? 骨質(zhì)疏松、病理性骨折； ?小兒生長(zhǎng)減慢； ? 異位ACTH綜合征者及較重cushing病患者皮膚色素沉著 機(jī)制：過多皮質(zhì)醇致蛋白質(zhì)分解增加，生糖氨基酸增多致糖異生加強(qiáng)，負(fù)氮平衡。,典型病例臨床表現(xiàn),,,38,,,皮膚變薄，自發(fā)瘀斑,典型病例臨床表現(xiàn),

16、Wide (>1cm) 紫紋,39,Wide (>1cm) 紫紋,40,Company Logo,Striae,紫紋,41,Company Logo,3、糖代謝紊亂：60-90%患者糖耐量減退，20%發(fā)生類固醇性糖尿病。 由于大量皮質(zhì)醇： ①促進(jìn)糖異生； ②增加肝糖輸出； ③降低組織利用葡萄糖； ④拮抗胰島素作用。,典型病例臨床表現(xiàn),42,4、電

17、解質(zhì)紊亂 1）低血鉀，重則低鉀性堿中毒，可伴有明顯的乏力，久之失鉀性腎病； 2）少數(shù)病人輕度水腫。 3）多見于腎上腺皮質(zhì)腺癌及異源性ACTH綜合征。由于本身的儲(chǔ)鈉排鉀作用，加之脫氧皮質(zhì)酮分泌增加所致。 機(jī)制：過多皮質(zhì)醇致潴鈉排鉀，高血壓、低血鉀(去氧皮質(zhì)酮鹽皮質(zhì)樣作用)、水腫及夜尿增加，低血鉀性堿中毒(異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌) 。,典型病例臨床表現(xiàn),43,5、心血管病變：

18、高血壓常見。 皮質(zhì)醇、脫氧皮質(zhì)酮 高血壓腎素-血管緊張素 高凝狀態(tài)脂代謝紊亂 心血管并發(fā)癥 高血壓,典型病例臨床表現(xiàn),,,,,,44,5、心血管病變： 高血壓常見。 導(dǎo)致高血壓的原因： 1、皮質(zhì)醇Cortisol的 鹽皮質(zhì)樣作用；

19、 2、容量擴(kuò)張； 3、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，血管活性物加壓反應(yīng)增強(qiáng)； 4、血管舒張受抑制。,典型病例臨床表現(xiàn),45,6、全身及神經(jīng)、精神系統(tǒng)：---精神障礙 1、肌無(wú)力、下蹲后起立困難。 2、不同程度的神經(jīng)、情緒反應(yīng)：情緒不穩(wěn)定，煩躁、失眠、嚴(yán)重者精神變態(tài)，個(gè)別類偏狂。抑郁和躁狂交替、欣快感、失眠、記憶力↓。 可能原因 皮質(zhì)醇可調(diào)節(jié)情感、認(rèn)知和成

20、癮行為 可逆性損害海馬 過早出現(xiàn)大腦皮層萎縮,典型病例臨床表現(xiàn),46,典型病例臨床表現(xiàn),7、對(duì)感染抵抗力下降： A、各種感染機(jī)會(huì)↑；皮膚真菌感染多見，較嚴(yán)重；泌尿系統(tǒng)感染； B、感染容易擴(kuò)散、難以控制；化膿性感染不易局限—蜂窩組織炎、菌血癥、敗血癥。體溫不升、WBC可以正常。 1）免疫功能抑制； 2）抗體形成受阻； 3）中性粒細(xì)胞吞噬減

21、弱。,47,8、血液改變： 1、多血質(zhì)面容:(RBC，WBC增多)； 2、淋巴組織萎縮； 3、淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞百分比率減少。,典型病例臨床表現(xiàn),48,,臨床表現(xiàn) ---多血質(zhì)面容,49,,臨床表現(xiàn) ---多血質(zhì)面容,,50,9、性腺功能障礙 女性： 多囊卵巢綜合征：月經(jīng)減少、不規(guī)則、或閉經(jīng)、痤瘡、多毛、男性化(生須、喉結(jié)增大、乳房萎縮、陰蒂肥大—腎上腺癌？)。 男性：性功能低下：陰

22、莖縮小, 睪丸變軟。 機(jī)制：腎上腺雄激素產(chǎn)生過多及皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素。,典型病例臨床表現(xiàn),51,1、POMC(類阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原) ACTH、?―MSH； 2、皮膚色素加深：皺褶處；3、異位ACTH綜合征；4、嚴(yán)重Cushing病。,10.皮膚色素沉著(pigmentation of skin),典型病例臨床表現(xiàn),52,11、其他： 水腫。 骨質(zhì)疏松。

23、 兒童生長(zhǎng)發(fā)育障礙。,典型病例臨床表現(xiàn),53,滿月臉,,,腹部肥胖,,易于感染,創(chuàng)傷不易愈合,,水牛背,下肢消瘦,皮膚變薄,高血壓,,54,55,１. 脂代謝障礙 ２. 蛋白質(zhì)代謝障礙 ３. 糖代謝紊亂 ４. 電解質(zhì)紊亂 ５. 高血壓 ６. 性功能障礙 ７. 血液系統(tǒng) ８. 易感染，抵抗力低 ９. 神經(jīng)系統(tǒng) 10. 皮膚

24、色素沉著,臨床表現(xiàn),56,Company Logo,各種類型庫(kù)欣綜合征 的病因及臨床特點(diǎn),57,Company Logo,1、ACTH微腺瘤( 直徑 10mm ) 10%；3、ACTH細(xì)胞增生；4、鞍內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤；5、異位垂體瘤。,Cushing病 病因:,1、依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,58,Company Logo,Cushing病 臨床特點(diǎn)：庫(kù)欣綜合征中最常見 (70%)； 好發(fā)年齡為：20～40歲； 女性多于

25、男性 (女:男 = 2:1)；血ACTH ↑；大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)大多可抑制；微腺瘤：手術(shù)切除可治愈；大腺瘤：可出現(xiàn)垂體瘤占位癥狀（視交叉受壓，蝶鞍受累達(dá)10%～15%, 可有視野缺損、雙顳側(cè)偏盲）；皮膚色素可較深。,臨床特點(diǎn),1、依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,59,Company Logo,Cushing病 腫瘤組織病理特點(diǎn): (1)可有多種腫瘤類型: 嫌色細(xì)胞瘤、嗜堿性細(xì)胞瘤、嗜酸性細(xì)胞瘤、混合性細(xì)胞瘤； (

26、2)ACTH增多導(dǎo)致：雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)束狀帶、網(wǎng)狀帶增生。Cushing病 腫瘤組織功能特點(diǎn): (1)垂體ACTH瘤為部分自主性, 大劑量DXM可抑制其分泌； (2)不依賴CRH（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素） (3)ACTH瘤可同時(shí)分泌多種激素，如：PRL（催乳素）。,1、依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,60,異位ACTH綜合征 (ectopic ACTH syndrome),1、垂體外惡性腫瘤分泌ACTH增多, 雙側(cè)腎

27、上腺皮質(zhì)增生。 2、可由小細(xì)胞肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌等引起。 3、有些還可分泌CRH----ACTH釋放激素)。 4、占庫(kù)欣綜合征10%。,1、依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,61,Company Logo,,,異位ACTH綜合征 臨床表現(xiàn)：緩慢發(fā)展型：惡性程度較低，如類癌，病史數(shù)年，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查類似庫(kù)欣病。表現(xiàn)類似cushing病。迅速進(jìn)展型： 1、Cushing 體征不典型； 2、血

28、ACTH 、皮質(zhì)醇 ↑↑； 3、大劑量地塞米松不抑制； 4、低血鉀堿中毒； 5、皮膚色素加深更明顯。,1、依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,62,Company Logo,,異位ACTH綜合征 常見原因(按發(fā)病率順序)： 1、小細(xì)胞肺癌、支氣管類癌 2、胸腺癌 3、胰腺癌 (胰島細(xì)胞癌) 4、嗜鉻細(xì)胞瘤 5、神經(jīng)母細(xì)胞瘤 6、甲狀腺髓樣癌以及腎上腺髓質(zhì) 7、睪丸、

29、卵巢 8、腮腺 9、胃腸道腫瘤,1、依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,63,正常腎上腺CT掃描,異位ACTH綜合征(肺部惡性腫瘤) 雙側(cè)腎上腺增生,,,異位ACTH綜合征,64,(1). 腎上腺皮質(zhì)腺瘤 1、占庫(kù)欣綜合征：15-20%；成年男性多見；腺瘤直徑3～4cm ； 2、 重量40g±(5～30g) ；單個(gè)多見, 少數(shù)為多個(gè)； 包膜完整； 3、 起病緩,病情不重

30、； 多毛及雄激素增多程度輕 4、 腺瘤自主分泌；反饋抑制下丘腦-垂體；腺瘤以外同側(cè)腎上腺及對(duì)側(cè)腎上腺皮質(zhì)萎縮； 5、ACTH ↓； 對(duì)外源性ACTH及CRH一般無(wú)反應(yīng)。大劑量地塞米松不抑制；,2、不依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,65,顯微鏡: 細(xì)胞排列呈巢狀或小梁狀,富含脂質(zhì),胞漿清亮, 細(xì)胞與正常腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞相似。,腎上腺皮質(zhì)腺瘤,腎上腺腫瘤肉眼觀：包膜完整, 棕黃色, 表面光滑, 均質(zhì), 與

31、正常腎上腺組織分界清楚,66,左側(cè)腎上腺腫塊(箭頭)攝入放射性標(biāo)記物濃度增加, 右側(cè)未見腎上腺攝取. 右側(cè)大塊背景為肝臟顯影,腎上腺皮質(zhì)腺瘤碘化膽固醇核素掃描 (后位觀)靜脈注射放射性藥物5天后照相,腎上腺皮質(zhì)腺瘤,67,(1). 腎上腺皮質(zhì)腺瘤 1、占庫(kù)欣綜合征：15-20%；成年男性多見；腺瘤直徑3～4cm ； 2、 重量40g±(5～30g) ；單個(gè)多見, 少數(shù)為多個(gè)； 包膜完整；

32、 3、 起病緩,病情不重； 多毛及雄激素增多程度輕 4、 腺瘤自主分泌；反饋抑制下丘腦-垂體；腺瘤以外同側(cè)腎上腺及對(duì)側(cè)腎上腺皮質(zhì)萎縮； 5、ACTH ↓； 對(duì)外源性ACTH及CRH一般無(wú)反應(yīng)。大劑量地塞米松不抑制；,2、不依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,68,(2) 腎上腺皮質(zhì)癌 1、占庫(kù)欣綜合征 5%以下； 2、體積常 >100g， 腺瘤直徑≥5cm；

33、 3、包膜浸潤(rùn), 生長(zhǎng)快, 晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺 4、臨床癥狀重: 顯著高血壓、低血鉀性堿中毒(DOC增多有關(guān))、可同時(shí)產(chǎn)生雄激素，女性男性化明顯（女性多毛、痤瘡及雄激素增多）；可有腹痛、背痛、側(cè)腹痛、包塊。 5、ACTH ↓；大劑量地塞米松不抑制； DOC：11-deoxycorticosterone(11-去氧皮質(zhì)酮),2、不依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,69,(3)不依賴A

34、CTH的雙側(cè)性腎上腺小結(jié)節(jié)性增生,又稱Meador綜合征或原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病 1、多為兒童；發(fā)病機(jī)制：蛋白激酶A的調(diào)節(jié)亞基1α(PRKAR1A)突變有關(guān)。 2、庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)或?yàn)榧易逍园l(fā)病；顯性遺傳，伴面部、頸部、軀干及口唇、結(jié)膜、鞏膜著色斑及藍(lán)痣，可伴皮膚、乳房、心房粘液瘤，睪丸腫瘤，垂體生長(zhǎng)激素瘤等，稱為carney綜合征。 3、腎上腺多結(jié)節(jié)(多數(shù)直徑<0.5cm)；多為棕色或黑色，也可為黃棕色或

35、藍(lán)黑色。 4、ACTH降低； 5、大劑量DXM不可抑制(自主分泌)。,2、不依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,70,(4)不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺大結(jié)節(jié)性增生腎上腺增大，重量可達(dá)24～500g；多為良性，結(jié)節(jié)>5mm，一般為非色素性。垂體CT、MRI無(wú)異常發(fā)現(xiàn)；ACTH降低；； 大劑量DXM抑制不明顯。 病因：與ACTH以外的激素、神經(jīng)遞質(zhì)的受體在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞上異位表達(dá)有關(guān)，包括GIP、LH/HCG等。

36、 這些受體激活后使腎上腺皮質(zhì)分泌過多的F。受體異位表達(dá)所致的庫(kù)欣綜合征特點(diǎn)，如GIP引起者餐后F分泌增多，而在清晨空腹時(shí)血F并不高，甚而偏低；LH/HCG所致者庫(kù)欣綜合征的癥狀在妊娠期及絕經(jīng)后出現(xiàn)。,2、不依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,71,Cushing綜合癥的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn),72,,Cushing綜合癥的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn),73,Cushing綜合癥的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn),74,Company Logo,輔助檢查,75,Company

37、 Logo,腎上腺皮質(zhì)激素及其代謝產(chǎn)物測(cè)定,血漿皮質(zhì)醇測(cè)定24 h尿游離皮質(zhì)醇(UFC)測(cè)定尿17羥皮質(zhì)類固醇測(cè)定尿17酮類固醇測(cè)定血ACTH測(cè)定,76,實(shí)驗(yàn)室檢查,1.血皮質(zhì)醇節(jié)律 8：00 (442±276)nmol/ L 16:00 (221±166)nmol/L 0:00 （<130nmol/L）,77,Company Logo,(1)正常血漿皮質(zhì)醇 晝

38、夜節(jié)律(μg/dl)8Am：275～550nmol/L(10～20)4Pm：85～275nmol/L (3～10)12N < 140（55-138）nmol/L (<5),異常血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律:晝夜節(jié)律消失, 血漿皮質(zhì)醇水平升高，夜間可以高于白天,血漿皮質(zhì)醇的測(cè)定,診斷及鑒別診斷,78,糖皮質(zhì)激素分泌節(jié)律,79,Company Logo,血漿游離皮質(zhì)醇 腎小球?yàn)V過。大部腎小管重吸收。小部隨尿排出, 即尿游離皮質(zhì)醇。近

39、似腎上腺皮質(zhì)醇分泌率, 不受晝夜分泌節(jié)律影響。具較大診斷價(jià)值。 異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌明顯升高； 庫(kù)欣病及腺瘤輕度或明顯升高； 正常值：130～304nmol/24hU； 連續(xù)3次正常, 可排除庫(kù)欣綜合征；,24h尿游離皮質(zhì)醇,24h尿游離皮質(zhì)醇,(24hUFC),80,Company Logo,皮質(zhì)醇和可的松的四氫代謝產(chǎn)物24h尿17-OHCS排量約為24h皮質(zhì)醇分泌量25%～40% 正常： 8.3～33.

40、8μmol/24h尿 異常：>55μmol(20mg)/24h尿 庫(kù)欣:≥75μmol(25mg)/24h尿 成人：206.9±44.1nmol/24h注：影響因素多，尿量、飲食中色素、藥物?，F(xiàn)已不多用。,24h尿17-OH,17-hydroxycorticosteroid,81,24h尿17-KS,17-ketosteroid 睪丸和腎上腺分泌的：雄激素及代謝產(chǎn)物； 男性尿1

41、7-KS：1/3來(lái)自睪丸，2/3來(lái)自腎上腺； 女性：主要來(lái)自腎上腺、少量來(lái)自卵巢； 異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌：明顯升高。注：可測(cè)更多皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物，但無(wú)更多優(yōu)勢(shì)。影響因素多。,82,Company Logo,ACTH來(lái)源于POMC（阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原, 阿黑皮素）(腺垂體),正常人ACTH與皮質(zhì)醇有相同晝夜節(jié)律. 意義：庫(kù)欣病和異位ACTH綜合征時(shí)，ACTH升高、晝夜節(jié)律消失、CRH降低；腎上腺皮質(zhì)腺瘤/癌ACTH

42、：降低。正常值： 8Am 2.31～18pmol/L (10.5～82pg/ml) 4Pm 1.7～16.7pmol/L (7.6～76pg/ml)12Mn 0～8.7pmol/L (0～39.7pg/ml),血漿ACTH測(cè)定,83,Company Logo,下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能動(dòng)態(tài)試驗(yàn),1.地塞米松抑制試驗(yàn) 目的：通過地塞米松對(duì)垂體、下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素

43、釋放激素的抑制作用，及由此引起腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少的程度，來(lái)了解下丘腦-垂體-腎上腺軸功能是否高于正常，其可能的病變?cè)谀莻€(gè)器官。 小劑量DXM抑制試驗(yàn) / 大劑量DXM抑制試驗(yàn)2.過夜地塞米松抑制試驗(yàn)3.CRH興奮試驗(yàn)4、為何選擇地塞米松？ ① 作用強(qiáng)大，( >潑尼松40倍)，而用量??； ② 其代謝物尿排泄量低，不影響尿代謝產(chǎn)物測(cè)定； ③ 地塞米松D環(huán)經(jīng)16α-甲基修飾。皮質(zhì)醇抗體(針對(duì)皮質(zhì)醇D環(huán))不

44、與地塞米松反應(yīng)，不影響血、尿皮質(zhì)醇測(cè)定。,84,Company Logo,目的：鑒別肥胖與庫(kù)欣綜合癥方法： 現(xiàn)多采用過夜地塞米松抑制試驗(yàn)：23:00～24:00一次性口服地塞米松0.5～2mg(常用的是1mg)，給藥8h后檢測(cè)血皮質(zhì)醇水平。超過1mg并沒有提高診斷效率。國(guó)內(nèi)地塞米松單劑量為0.75mg，實(shí)際操作中在過夜法中可以給予1.125mg(1片半)。 經(jīng)典法試驗(yàn)：每6h口服地塞米松0.5mg，連續(xù)2d(實(shí)際操作中

45、可以給予0.75mg每8h1次，連續(xù)2d)。檢測(cè)第1次給予地塞米松48h后血皮質(zhì)醇水平。,小劑量地塞米松抑制試驗(yàn),85,Company Logo,結(jié)果判定： 1、過夜地塞米松抑制試驗(yàn)：血皮質(zhì)醇水平抑制140nmol/L(50mg/L)以下可基本排除庫(kù)欣綜合征。其診斷特異度達(dá)到95%，此時(shí)特異度在80%； 2、若將此臨界點(diǎn)降至50nmol/L(18mg/L)可顯著提高試驗(yàn)敏感度達(dá)98%，尤在中度皮質(zhì)醇增多癥者，偶有正常

46、人也未抑制到該水平。 3、過夜1mg地塞米松抑制試驗(yàn)因其操作簡(jiǎn)便及低成本多用于門診患者，在此階段中我們更推薦切點(diǎn)為50nmol/L以獲得更高的診斷敏感度。 4、經(jīng)典法中，當(dāng)切點(diǎn)為50nmol/L時(shí)，試驗(yàn)特異度在70%，敏感度在94% ～96%。,小劑量地塞米松抑制試驗(yàn),86,Company Logo,目的：庫(kù)欣病與異位ACTH綜合征/腎上腺皮質(zhì)腺瘤/癌鑒別。 1、HDDST是在ACTH依賴性庫(kù)欣綜合

47、征診斷垂體庫(kù)欣病的經(jīng)典方法， 2、標(biāo)準(zhǔn)HDDST的方法是2mg/6h，連續(xù)2d，國(guó)內(nèi)地塞米松單劑量為0.75mg，實(shí)際操作中可以給予每6h1次(每次分別口服2片半、3片、2片半、3片)，每日總劑量為8.25mg/d，連續(xù)2d。觀察服用地塞米松后的皮質(zhì)醇抑制程度。 3、結(jié)果：庫(kù)欣病患者：抑制率達(dá)到50%以上， 而異位ACTH綜合征：則多不能達(dá)50%以上抑制。 4、臨床應(yīng)用中即

48、使患者抑制率未達(dá)到50%，也不能完全排除垂體庫(kù)欣病的可能,大劑量地塞米松抑制試驗(yàn),87,Company Logo,其它實(shí)驗(yàn)室檢查,RBC/Hb↑； 空腹血糖↑，糖耐量↓，部分類固醇性糖尿??； 血鉀降低、代謝性堿中毒：主要見于皮質(zhì)癌和異位ACTH綜合征。,88,1.X線檢查（1）蝶鞍平片法或分層攝片法 由于庫(kù)欣病患者的垂體腫瘤較小，平片法結(jié)果大多陰性，用蝶鞍分層片法部分病人僅有輕度的異常改變，且敏感度差，準(zhǔn)確性不大。但如發(fā)

49、現(xiàn)蝶鞍增大，有助于垂體瘤的診斷。（2）腎上腺X線法 對(duì)腎上腺占位性病變的定位有幫助，但不能鑒別結(jié)節(jié)性增生與腺瘤。,影像學(xué)檢查,89,2.CT檢查 1、由于CT掃描的每1層約10mm，對(duì)于直徑>10mm的垂體腺瘤，CT的分辨率良好，但對(duì)直徑2cm。3.磁共振（MRI）檢查 對(duì)庫(kù)欣病，MRI是首選方法，與CT相比可較好地分辨下丘腦垂體及鞍旁結(jié)構(gòu)（海綿竇、垂體柄和視交叉），但對(duì)直徑<5mm的腫瘤，

50、分辨率仍僅為50%。,影像學(xué)檢查,90,Company Logo,影像學(xué)檢查,4.B超 1）對(duì)腎上腺增生與腺瘤好，屬無(wú)創(chuàng)傷檢查，方便、價(jià)廉、較準(zhǔn)確。常用來(lái)與MRI，CT一起作庫(kù)欣綜合征的定位診斷。5.其他 （1）131Ⅰ-α-碘化膽固醇腎上腺掃描 能顯示腎上腺腺瘤的部位和功能；腺瘤側(cè)濃集，對(duì)側(cè)往往不顯影，圖像不如CT清晰。 （2）巖下竇ACTH測(cè)定（IPSS） 做選擇性靜脈取血，測(cè)ACTH。若病人經(jīng)生化

51、檢查為庫(kù)欣病，而CT等掃描為陰性，可做此檢查。,91,Company Logo,診斷步驟： 定性診斷（是否為庫(kù)欣綜合征） 病因診斷（庫(kù)欣綜合征的病因）,診 斷,92,臨床表現(xiàn)： 1.有典型癥狀、體征者，可根據(jù)外觀作出診斷； 最有價(jià)值的體征：滿月臉、多血質(zhì)、紫紋。 2.癥狀不典型者 (以心衰、病理性骨折、神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀者)注意鑒別。,臨床診斷,93,二、定性診斷,先確定有無(wú)高皮質(zhì)醇血癥存在：

52、 各型庫(kù)欣綜合征共有的糖皮質(zhì)激素分泌異常。F分泌增多，失去晝夜節(jié)律，且不能被小劑量地塞米松抑制。 1、血皮質(zhì)醇升高、尿游離皮質(zhì)醇及其代謝產(chǎn)物尿17-羥皮質(zhì)類固醇增高。 2、晝夜節(jié)律紊亂（不符合8Am血中水平最高，4Pm為1/2 8Am ，0 Am 最低的規(guī)律。 3、增高的皮質(zhì)醇及其代謝產(chǎn)物不被過夜（ 0Am 1mg)或小劑量（2mg/天X2）地塞米松所抑制（正常為對(duì)照日的50%以

53、下）。,94,功能診斷： 實(shí)驗(yàn)室檢查 ①血漿皮質(zhì)醇 8 am 165-441nmol/l ②尿１７－ＯＨ 55 μmol/d 70 μmol/d ③尿游離皮質(zhì)醇 304nmol/d,,,,二、定性診斷,95,④小劑量ＤＸＭ抑制試驗(yàn),0 1 2 3血皮質(zhì)醇 　　 Y　　 N　　 Y Y24h尿皮質(zhì)醇 Y

54、 N Y N24h尿17-羥 Y N Y N24h尿17-酮 Y N Y N,二、定性診斷,96,三 、病因診斷 １、病史及臨床起病，病程，色素，泌乳，性征異常，低鉀堿中毒； ２、實(shí)驗(yàn)室檢查； ①大劑量ＤＸＭ抑制試驗(yàn) ②血漿ＡＣＴＨ ③ＡＣＴＨ刺激試驗(yàn) ④ＣＲＨ刺激試驗(yàn),9

55、7,三、病因診斷 1、大劑量地塞米松（8mg/天X2）抑制試驗(yàn) 庫(kù)欣病服藥后血皮質(zhì)醇、尿游離皮質(zhì)醇及尿17-羥可被抑制到對(duì)照日的50%以下；腎上腺皮質(zhì)腫瘤及異源性ACTH綜合征多數(shù)不被抑制。 2、ACTH測(cè)定 腎上腺皮質(zhì)腫瘤降低、庫(kù)欣病升高，異源性ACTH綜合征明顯升高。 3、其他 CRH興奮試驗(yàn)及垂體、腎上腺影像學(xué)檢查及胸腹部X線攝片、綜合分析可基本明確病變所在。,98,病因診斷,99,病因診斷,1

56、00,Company Logo,鑒 別 診 斷,單純性肥胖：可有肥胖、高血壓、糖代謝異常、月經(jīng)紊亂、皮膚白紋（大多數(shù)為白色，淡紅色，較細(xì)）等，血尿皮質(zhì)醇及其代謝產(chǎn)物增高，但皮質(zhì)醇及ACTH節(jié)律正常；可被小劑量地塞米松所抑制。2型糖尿?。簳円构?jié)律正常，也無(wú)Cushing綜合征表現(xiàn)。類Cushing綜合征: 長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素所致。假性Cushing綜合征：酒精性肝損害時(shí)，不僅各種癥狀及激素水平類似本病，且對(duì)小劑量地塞米松無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)

57、減弱，戒酒1周化驗(yàn)正常。抑郁癥：可有尿皮質(zhì)醇增高和不能被地塞米松抑制，但無(wú)Cushing綜合征臨床表現(xiàn) 。,101,庫(kù)欣綜合征的治療根據(jù)不同的病因進(jìn)行相應(yīng)治療,102,Company Logo,一、Cushing病的治療二、腎上腺腺瘤的治療三、腎上腺腺癌的治療四、不依賴ACTH小結(jié)節(jié)性或大結(jié)節(jié)性腎上腺增生的治療五、異位ACTH綜合征的治療,治 療,103,Company Logo,1. 經(jīng)蝶竇垂體瘤手術(shù)首選，最理

58、想治療方案 1）大部分患者可找到微腺瘤，摘除后治愈。 2）少數(shù)患者術(shù)后可復(fù)發(fā)。 3）手術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥較少。 4）術(shù)后可發(fā)生暫時(shí)性垂體-腎上腺皮質(zhì)功能不足，需要補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，直至垂體-腎上腺功能恢復(fù)正常。 5）術(shù)后一周內(nèi)腎上腺功能減低為手術(shù)成功表現(xiàn)。,Cushing病的治療,104,Company Logo,2. 未能摘除垂體微腺瘤或不能手術(shù)者： A、腎上腺一側(cè)全切

59、，另一側(cè)次全切(90%)或全切，術(shù)后需要垂體放療(直線加速器)。術(shù)后需激素替代治療。 B、術(shù)后做垂體放療，最好選擇直線加速器治療。如不做垂體放療，術(shù)后發(fā)生Nelson綜合征可能性較大。3. 垂體放療：對(duì)病情較輕者以及兒童病例，可做垂體放療，在放療奏效之前用藥物治療，控制腎上腺皮質(zhì)激素分泌過度。4. 垂體大腺瘤：對(duì)垂體大腺瘤患者，需開顱手術(shù)，盡可能切除腫瘤，但往往不能完全切除。為避免復(fù)發(fā)，術(shù)后輔助放療。,Cushing病

60、的治療,105,nelson綜合征 1、納爾遜綜合征--Nelson‘s綜合征是垂體少見的ACTH腺瘤。 2、典型表現(xiàn)：是Cushing’s病行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后大量腎上腺對(duì)腺垂體的抑制作用突然消失，導(dǎo)致垂體功能亢進(jìn)，其中促黑激素增多，導(dǎo)致全身皮膚粘膜黑色素沉著，血漿AcTH增高。,106,Company Logo,5. 藥物治療：影響神經(jīng)遞質(zhì)的藥物可做輔助治療，賽庚啶、氨基導(dǎo)眠能（氨魯米特）、甲吡酮（美替拉酮）Ｓu

61、４８８５，酮康唑等。 A、對(duì)PRL升高者，可使用溴隱亭。 溴隱停：抑制ACTH、PRL和GH；庫(kù)欣病泌乳素升高者, 可用溴隱停5～20mg/d； B、此外可用血清素拮抗劑賽庚啶，γ-氨基丁酸促效劑丙戊酸鈉治療本病以及Nelson綜合征，有一定療效。 賽庚啶：用法: 24mg/d。作用于垂體以上腦組織, 療程3～6月。

62、 副作用：嗜睡、體重增加。 6、經(jīng)上述治療仍未滿意者，可用阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成的藥物； 7、必要時(shí)雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后激素替代治療。,Cushing病的治療,107,Company Logo,手術(shù)治療切除腫瘤： 1、手術(shù)切除可或根治，與開腹手術(shù)比較，經(jīng)腹腔鏡切除一側(cè)腫瘤可加快術(shù)后的恢復(fù)。 2、腺瘤大多為單側(cè)，術(shù)后需要長(zhǎng)期使用氫化可的松（每日約20-30mg）或可的松（每日約25-37.5

63、mg）作替代治療，因?yàn)殚L(zhǎng)期高皮質(zhì)醇血癥抑制垂體及健側(cè)腎上腺的功能。 3、在腎上腺功能逐漸恢復(fù)時(shí)，可的松的劑量也隨之遞減，維持量； 2.5～7.5mg/d,維持時(shí)間為6至12個(gè)月。大多數(shù)患者6個(gè)月至1年或更久可逐漸停用替代治療。術(shù)后6至12個(gè)月為腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)期。,腎上腺腺瘤治療,108,腎上腺腺癌的治療,1、盡可能早期手術(shù)治療。 2、未能根治或已有轉(zhuǎn)移者用腎上腺皮質(zhì)激合成阻滯劑，減少腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生量。,1

64、09,Company Logo,不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺大小結(jié)節(jié)性增生的治療 雙側(cè)腎上腺切除，糖皮質(zhì)激素替代治療,110,Company Logo,一、治療原發(fā)性腫瘤；手術(shù),化療,放療。二、不能根治者，藥物治療，皮質(zhì)醇合成抑制劑； 美替拉酮：抑制11-β羥化酶，從而抑制皮質(zhì)醇合成。 安魯米特：抑制TC轉(zhuǎn)換成孕烯醇酮，阻止腎上腺皮質(zhì)激素合成。 米托坦：可使束狀帶和網(wǎng)狀帶萎縮、出血、細(xì)胞壞死。,異位

65、ACTH綜合征的治療,111,阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成的藥物,1. 米托坦（雙氯苯二氯乙烷， o，p，-DDD） 1)使束狀帶及網(wǎng)狀帶萎縮、出血、細(xì)胞壞死，用于腎上腺癌。 2）開始每天2-6g，分3-4次po，最大8-10g/d，至臨床緩解或達(dá)到最大耐受量，以后再減少至無(wú)明顯不良反應(yīng)的維持量。 3)用藥期間為避免腎上腺皮質(zhì)功能不足，需適當(dāng)補(bǔ)充GC。 4)不良反

66、應(yīng)有食欲減退、惡心、嗜睡、眩暈、頭痛、乏力等。2．美替拉酮 （SU 4885，metyrapone） 1)能抑制腎上腺皮質(zhì)11β羥化酶，從而抑制皮質(zhì)醇的合成。 2）每天2-6g，分3-4次口服。 3)不良反應(yīng)有食欲減退、惡心、嘔吐等。,112,作用中樞神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的藥物,113,1、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病 ：PRL依賴性月經(jīng)周期紊亂和不育癥、閉經(jīng)（伴有或不伴有溢乳）、月經(jīng)

67、過少、黃體功能不足和藥物誘導(dǎo)的高泌乳激素癥（抗精神病藥物和高血壓治療藥物）。 2、非催乳素依賴性不育癥 ：PCOS、與抗雌激素聯(lián)合運(yùn)用（如 ：氯底酚胺）治療無(wú)排卵癥。 3、高泌乳素瘤 ：保守治療，術(shù)前減小腫瘤體積；術(shù)后降低PRL水平。 4、肢端肥大癥 ：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用或聯(lián)合放療、手術(shù)等可降低GH的血漿水平 5、抑制生理性泌乳 ：分娩或流產(chǎn)后，抑制泌乳來(lái)預(yù)防產(chǎn)后乳腺炎。

68、 6、良性乳腺疾病 ：緩和或減輕經(jīng)前綜合征及乳腺結(jié)節(jié)相關(guān)性乳腺疼痛 7、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。焊髌谂两鹕〉膯为?dú)治療，或與其他藥物聯(lián)合使。,溴隱亭 （一種多巴胺受體激動(dòng)劑）,114,cushing綜合征患者進(jìn)行垂體或腎上腺手術(shù)前后的處理,1、 一旦切除垂體或腎上腺病變，皮質(zhì)醇分泌量銳減，有發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能不全的危險(xiǎn)。術(shù)前:醋酸可的松；術(shù)中:氫化可的松。 2、手術(shù)日靜注氫化可的松300mg；術(shù)后第1天20