重癥病人的凝血紊亂已看很好,有必要再看

1、重癥病人的凝血紊亂（獲得性凝血病）解放軍總醫(yī)院一附院林洪遠(yuǎn),2,凝血的生理學(xué),生理的凝血機(jī)制 ▲ “內(nèi)源性”與“外源性”雙途徑論 ▲ “啟動(dòng)”與“放大”雙階段論 ▲ “細(xì)胞表面模式”論生理的抗凝機(jī)制 ▲ 人體三大天然抗凝物質(zhì) ▲ 內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝機(jī)制纖維蛋白溶解系統(tǒng),3,經(jīng)典理論 — “內(nèi)源”與“外源”雙途徑論,4,現(xiàn)代理論 — “啟動(dòng)”與“放大”雙階段論,5,生理的抗凝機(jī)制,天

2、然的三大抗凝物質(zhì) ▲ 蛋白C（PC） ▲ 抗凝血酶（AT） ▲ 組織因子途徑活化抑制物（TPAI）其它抗凝物質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）的抗凝作用,6,蛋白C,由肝臟合成，被凝血酶或凝血酶/血栓調(diào)理素復(fù)合體激活為APC，并在蛋白S的輔助下滅活Ⅴa和Ⅷa。APC還具有抑制Ⅹa與血小板結(jié)合、滅活纖溶酶原激活抑制物、促進(jìn)纖溶酶原激活物釋放等其它作用。,7,抗凝血酶,一種主要由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白，對絲氨酸蛋白酶有

3、抑制作用，故對多數(shù)諸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨(dú)AT的抑制活性很低，而與硫酸乙酰肝素（HS）或肝素結(jié)合后其抑制速度可被提高達(dá)千倍以上。,8,組織因子途徑活化抑制因子,由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結(jié)合型兩種形式存在，但發(fā)揮抗凝作用的是游離型。TFPI的抗凝作用的步驟是：先與Ⅹa結(jié)合形成Ⅹa-TFPI復(fù)合物，然后再與Ⅶa-TF復(fù)合物結(jié)合為Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合體，從而使Ⅶa-TF失

4、去活性。,9,纖維蛋白溶解系統(tǒng),10,內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用,11,內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用,12,促凝/抗凝平衡維持機(jī)體穩(wěn)定,ATIII,Clotting Factors,Tissue factor*,PAI-1,Antiplasmin,TFPI,Prot. C,Prot. S,Procoagulant,Anticoagulant,Fibrinolytic System,13,凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查,血小板計(jì)數(shù)：正常對照參考值100～300

5、15;109/L；出血時(shí)間（BT）：正常對照參考值1～3min（Duke法）或1～6min（Ivy法），主要決定于血小板數(shù)量也與血管收縮功能有關(guān)。血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L將導(dǎo)致BT延長；＜30×109/L 導(dǎo)致BT無限延長；活化凝血時(shí)間（ACT）：正常參考值1.14～2.05min，為內(nèi)源性凝血途徑狀態(tài)的篩選試驗(yàn)，延長見于凝血因子減少及抗凝物質(zhì)（如肝素、雙香豆素或纖溶產(chǎn)物）增加；縮短可見于高凝早期；激活的

6、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）：正常參考值31.5～43.5s，為反映內(nèi)源性凝血途徑的試驗(yàn)。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加導(dǎo)致APTT延長；縮短可見于高凝早期；,14,凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原時(shí)間比值（PTR）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）：是為反映外源性凝血途徑的試驗(yàn)。PT正常參考值11～14s（Quick一期法）。為使結(jié)果更準(zhǔn)確，采用受檢者與正常對照的比值，稱為PTR，正常參考值為0.82～1.15。為進(jìn)一步達(dá)到國際統(tǒng)一，又引入國際敏感

7、度指數(shù)（ISI）對PTR進(jìn)行修正，即INR=PTRISI，正常參考值與PTR接近。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加可導(dǎo)致上述三項(xiàng)試驗(yàn)延長，而高凝則導(dǎo)致縮短；凝血酶時(shí)間（TT）：是測定凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時(shí)間，正常參考值為16～18sec。纖維蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物質(zhì)，如肝素、纖維蛋白裂解產(chǎn)物存在下，可使TT延長；,15,纖維蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常參考值為2.0～4.0g/L，下降提示消耗增加

8、。敏感性較低，較嚴(yán)重的消耗方導(dǎo)致其下降；纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）：ELISA法正常參考值＜10mg/L。包括纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，對反映纖溶的特異性較差；D-二聚體（D-dimmer）：膠乳凝集法陰性，ELISA法正常參考值＜400μg/L。D-二聚體只來自纖維蛋白降解產(chǎn)物，對診斷繼發(fā)性纖溶疾病有特異性高，并對鑒別原發(fā)性纖溶有重要價(jià)值；血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3P試驗(yàn)）：魚精蛋白能夠使纖維蛋白單體聚合成膠狀或條狀物。3P

9、試驗(yàn)可檢出＞50μg/ml的纖維蛋白單體，故具有較高的敏感性。,16,獲得性凝血病的定義及意義,定義： ▲ 繼發(fā)于其它病癥的凝血紊亂獲得性凝血病的臨床意義 ▲ 凝血病伴隨許多病理過程，成為影響重癥病人預(yù)后潛在的，甚至決定性的因素； ▲ 目前已知，凝血系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)在基因上具有同源性。由于炎癥反應(yīng)是機(jī)體抗病的基本反應(yīng)，故凝血系統(tǒng)激活幾乎存在于所有病癥，但其臨床意義則取決于不同病癥和病況。,17,獲得性

10、凝血病的分類,稀釋性凝血病 因血液被嚴(yán)重稀釋而導(dǎo)致，主要由于嚴(yán)重失血而未補(bǔ)充足夠的凝血物質(zhì)功能性凝血病 因凝血物質(zhì)功能受損而導(dǎo)致，主要見于合并低溫和酸中毒的重癥病人消耗性凝血病 因血液高凝而引發(fā)，主要見于特殊組織損傷或炎癥反應(yīng)性疾病,18,稀釋性凝血病,在嚴(yán)重失血的病人，如果僅給予普通液體和紅細(xì)胞復(fù)蘇，而沒有給予足夠的凝血物質(zhì)，便可發(fā)生稀釋性凝血病。凝血障礙的表現(xiàn)取決于凝血物質(zhì)缺乏的嚴(yán)重程度，并與相

11、關(guān)檢查呈線性關(guān)系： ▲ 血小板﹤100×109，出血時(shí)間延長； ﹤30×109，出血時(shí)間將無限延長，并可發(fā)生自發(fā)性 出血； ▲ 凝血因子﹤正常30%（？）導(dǎo)致凝血時(shí)間延長,19,功能性凝血病,凝血物質(zhì)數(shù)量和質(zhì)量基本正常，但特殊的病理環(huán)境導(dǎo)致血小板和凝血因子功能障礙。作為酶觸反應(yīng)，血小板和凝血因子行使正常功能需要有適宜的環(huán)境（溫度、酸堿度），故引發(fā)功能性凝血病的主

12、要原因有：低溫（＜35℃ ）：見于長時(shí)間暴露在低溫環(huán)境下、休克、輸入大量低溫液體；酸中毒：見于休克和大量輸血。,20,消耗性凝血病,與彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）為同義語由血液高凝所引發(fā)，從而造成凝血物質(zhì)的耗竭國際血栓止血學(xué)會(huì)DIC專業(yè)委員會(huì)將DIC定義為： DIC是不同原因所造成的，以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特征的獲得性的綜合征。它來自或引發(fā)微血管損傷，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致器官衰竭。該定義強(qiáng)調(diào)了三個(gè)要點(diǎn)：彌漫性的凝血、微

13、血管損傷和器官衰竭，而出血、繼發(fā)纖溶均未提及。,21,引發(fā)DIC的常見原因,任何使血液處于持續(xù)高凝狀態(tài)的病癥均具有引發(fā)DIC的風(fēng)險(xiǎn)，包括：組織損傷：如肺挫裂傷、腦損傷、羊水栓塞、死胎滯留等惡性腫瘤：急性白血病、腫瘤播散等嚴(yán)重創(chuàng)傷休克大量輸血嚴(yán)重感染炎癥反應(yīng)性疾病,22,創(chuàng)傷病人DIC與非DIC的比較,23,創(chuàng)傷病人DIC與非DIC的比較,24,Sepsis 導(dǎo)致血液高凝和纖溶抑制,25,凝血活化與炎癥反應(yīng)相互促進(jìn),,,炎癥

14、反應(yīng),凝血活化,Cross Talk,,,炎癥反應(yīng)和凝血活化同屬機(jī)體對病損打擊的反應(yīng)，而且具有“交叉對話”的性質(zhì)，相互加強(qiáng)，是正反饋的關(guān)系,26,凝血紊亂是sepsis重要的病理組分,27,Sepsis預(yù)后與纖溶抑制有關(guān),28,獲得性凝血病的診斷,病史　 ▲ 稀釋性凝血病有嚴(yán)重的失血性休克且沒有補(bǔ)充足夠凝血物 　 質(zhì)的病史　 ▲ 低溫性凝血病有暴露于低溫環(huán)境、休克、大量輸注低溫液 體病史 ▲ 消耗性

15、凝血病有引發(fā) DIC 的多種因素臨床表現(xiàn) 出血傾向，消耗性凝血病早期可有高凝表現(xiàn)，器官衰竭實(shí)驗(yàn)室檢查,29,血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室診斷,稀釋性凝血病的各項(xiàng)指標(biāo)均異常低溫性凝血病以PT、APTT正常為特征DIC診斷指標(biāo)的篩選（美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)中心） ▲ 敏感性（%）：血小板計(jì)數(shù)（97）、FDP（100）、 D-二聚體（91） ▲ 特異性（%）：Fbg（100）、SC（73）、D-二聚體

16、 （68） ▲ 診斷效率（%）：FDP（87）、D-二聚體（80）、AT （70）,30,DIC實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)的評價(jià),DIC實(shí)驗(yàn)室診斷主要在兩個(gè)方面：凝血物質(zhì)減少、繼發(fā)性纖溶。凝血因子的檢查價(jià)值不大，主要用于抗凝治療監(jiān)測和指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致Fig增加而掩蓋被消耗真相，故敏感性差但特異性很高。FDP敏感高但特異性差，D-二聚體較敏感且特異性高。血小板和D-二聚體是診斷DIC最重要的指標(biāo)。,

17、31,血小板降低和D-二聚體升同時(shí)存在，結(jié)合病史DIC基本可以確診。僅有血小板降低而D-二聚體正常，可作進(jìn)一步檢查： ▲ 纖維蛋白單體（FM）：纖維蛋白原的裂解產(chǎn)物（A和 B），間接反映凝血酶的活化程度。 ▲ 纖維蛋白（原）裂解產(chǎn)物（FSP）：纖維蛋白（原）被 纖溶酶裂解的產(chǎn)物，間接反映了纖溶酶的活性。DIC的FM和FSP應(yīng)該全部升高，否則DIC可能性不大。3P試驗(yàn)對纖維蛋白單體敏感性高

18、，可作DIC的篩選檢查。,DIC實(shí)驗(yàn)診斷的分析,32,血液高凝早期預(yù)警,凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物（TAT）：活化的凝血酶與抗凝血酶不可逆的結(jié)合物，升高提示凝血酶活性增強(qiáng)。凝血酶原片斷1＋2（F1+2）：凝血酶原經(jīng)Ⅹa因子裂解形成凝血酶過程中產(chǎn)生的分子片斷，升高提示凝血酶產(chǎn)生增加。纖溶酶－抗纖溶酶復(fù)合物（PAP）：纖溶酶與其天然抑制物－α抗纖溶酶結(jié)合的產(chǎn)物，升高提示纖溶活動(dòng)增強(qiáng)。,33,稀釋性和酸中毒性凝血病的治療,對稀釋性凝血病的治療

19、是補(bǔ)充血小板和凝血因子迄今沒有普遍接受的補(bǔ)充方法，主要基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)對酸中毒性凝血病的治療是糾正酸中毒SSC指南的糾酸閾值是7.15~7.20，但如果出現(xiàn)凝血病，可以適當(dāng)提高pH。,34,低溫性凝血病的治療,研究顯示：快速復(fù)溫優(yōu)于緩慢復(fù)溫，但并發(fā)癥來勢更猛、更兇險(xiǎn)。有效控制并發(fā)癥是成功復(fù)溫的關(guān)鍵,35,DIC的治療,去除引發(fā)DIC的誘因是最根本和有效的治療，即使病情已經(jīng)十分嚴(yán)重，也不應(yīng)該放棄有可能用外科方法去除病灶的努力；輸注血

20、小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等被消耗的凝血物質(zhì)，但這些補(bǔ)充治療應(yīng)該在抗凝治療開始后進(jìn)行；全身及器官支持；抗凝治療。,36,DIC的抗凝治療,肝素仍是抗凝藥物的首選；原則是早用、療程足，約1周左右，取決于病情控制情況；近年較主張使用低劑量，推薦的劑量是，成人約6000～12000μ/d，或300～600μ/h，連續(xù)靜滴；可以靜脈或皮下，連續(xù)或間斷給藥，使用靜脈途徑時(shí)推薦連續(xù)給藥；應(yīng)常規(guī)監(jiān)測APTT,以

21、按照維持其在正常對照的1.5～2.5倍的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整肝素劑量；每8小時(shí)復(fù)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評估療效并調(diào)整治療方案。,37,重癥DIC或合并酸中毒者應(yīng)適當(dāng)增加肝素用量；而合并肝、腎損害應(yīng)減少用量；大手術(shù)后和血小板＜30Х109/L不是抗凝的絕對禁忌癥，顱出血和尚未控制的嚴(yán)重出血是絕對禁忌癥；不主張進(jìn)行抗纖溶的治療；對激素治療存在爭議；其它抗凝藥物可在發(fā)生HIT時(shí)使用；有用低分子肝素取代普通肝素的趨勢。,38,有限的研究顯示低肝優(yōu)于普通

22、肝素,,藥 物 凝血象改善 器官功能改善 出血改善 副作用率 安全率,,普通肝素 25.7 8.2 18.5 10.9 74.4LMWH 32.5 20.5

23、 33.3 4.9 93.4,,普通肝素與LMWH治療DIC的療效比較（%）,39,獲得性凝血病可以同時(shí)存在,,,,,酸中毒,,低溫,凝血病,死亡三角,40,重點(diǎn)總結(jié),生理凝血過程有經(jīng)典的“內(nèi)源性和外源性”雙途徑理論和現(xiàn)代的“啟動(dòng)和擴(kuò)大”雙階段理論。后一理論認(rèn)為，幾乎所有凝血過程都是由外源凝血啟動(dòng)，而通過內(nèi)源凝血擴(kuò)大。細(xì)胞表面模式理論認(rèn)為凝血擴(kuò)抪是在細(xì)胞表面進(jìn)

24、行的，生理凝血在血小板表面，病理凝血在單核細(xì)胞表面。促凝/抗凝、纖溶/抗纖溶的平衡維持著血液正常功能。生理狀態(tài)下，抗凝功能居優(yōu)勢；病理狀態(tài)下，促凝功能占優(yōu)勢。內(nèi)皮細(xì)胞在維持凝血生理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。,41,繼發(fā)于其它病癥的凝血紊亂稱作“獲得性凝血病”。獲得性凝血病包括“稀釋性凝血病”、“功能性凝血病”和“消耗性凝血?。―IC）”。稀釋性凝血病是由于嚴(yán)重失血，而復(fù)蘇中沒有補(bǔ)充足夠的凝血物質(zhì)。功能性凝血病是由于低溫、酸中毒導(dǎo)致凝

25、血物質(zhì)功能抑制。消耗性凝血病是由于血液高凝導(dǎo)致凝血物質(zhì)嚴(yán)重耗竭。新的DIC定義更強(qiáng)調(diào)微血管的損害和器官衰竭，而沒有提到出血和繼發(fā)性纖溶問題。,42,所有的獲得性凝血病都以出血傾向?yàn)橹饕憩F(xiàn)，但消耗性凝血病早期可以出現(xiàn)高凝現(xiàn)象。所有的獲得性凝血病的實(shí)驗(yàn)室檢查均可呈現(xiàn)異常，但消耗性凝血病早期可以正常。有出凝血障礙，但PT、APTT正常是低溫凝血病的特征。DIC最重要的診斷指標(biāo)是血小板和D-二聚體。所有的獲得性凝血病的治療均以去除

26、病因?yàn)槭滓Ｏ♂屝阅〉难a(bǔ)充治療尚無統(tǒng)一方法，仍為經(jīng)驗(yàn)性治療。,43,低溫凝血病主張快速復(fù)溫，最嚴(yán)重的挑戰(zhàn)是來自嚴(yán)重并發(fā)癥。在DIC，補(bǔ)充凝血物質(zhì)應(yīng)在抗凝治療開始后進(jìn)行。肝素抗凝仍是目前對DIC的基本治療。抗凝治療的原則是早用和療程足，近年主張小劑量，有用低分子肝素取代普通肝素的趨勢。使用普通肝素應(yīng)常規(guī)監(jiān)測APTT以調(diào)整劑量，每8小時(shí)全面檢測以調(diào)整整體方案。除了有未被控制的嚴(yán)重的活動(dòng)性出血和顱腦損傷，沒有其它絕對禁忌癥阻止