胰島素向紅丁

1、糖尿病胰島素治療,北京協(xié)和醫(yī)院 向紅丁,胰島素與糖尿病,與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系極為密切。1型糖尿病：絕對(duì)缺乏，需替代治療。2型糖尿病：相對(duì)缺乏＋機(jī)體敏感性下降，需補(bǔ)充治療。是治療糖尿病最為有效的方法之一。,國外專家的評(píng)價(jià),國外：“一個(gè)國家2型糖尿病患者使用胰島素治療的比例越高，說明這個(gè)國家糖尿病的治療水平越高”。目前西方發(fā)達(dá)國家：40～50％，而我國則僅為10％左右。,1923年諾貝爾獎(jiǎng)授予胰島素的發(fā)明者,上左：

2、Frederick G. Banting (1891-1941)上右：James B. Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),歷史上首位接受胰島素注射的患者,14歲的男孩，處于死亡邊緣。1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫。1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射---

3、-血糖正常，尿糖及尿酮體消失。生存到27歲。,Leonard Thompson,Ted Ryder首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲,胰島素治療前,胰島素治療后,胰島素的代謝與清除,不與血漿蛋白結(jié)合，同胰島素抗體結(jié)合而作用時(shí)間延長。肝臟的首過效應(yīng)：流經(jīng)肝臟的胰島素約有40～60％被提取并被代謝分解,其余的胰島素經(jīng)過肝臟進(jìn)入體循環(huán)。周圍動(dòng)脈中胰島素的濃度約為門靜脈血中濃度的1/2～1/3。,合成量與清除率,成人合成量約50U

4、/日。主要在肝、腎清除。 清除率：肝:腎:周圍組織 = 6:3:2,胰島素治療目的,基本正常的代謝水平： -　FBG：理想＜110，至少＜126mg/dl。 PBG：理想＜140，至少＜180mg/dl。 HbA1c：理想＜6.5，至少＜7.5%。 -　四次尿糖為（-）～（+）。 24小時(shí)尿糖＜5g。 -　血脂正常，無酮癥。,,無糖尿病癥狀和體征。防止或延緩糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。良好的體力及精神狀

5、態(tài)，正常的生長、生活、工作與壽命。,適應(yīng)癥,1型糖尿?。ò↙ADA)?？诜堤撬幨У?型糖尿病，尤其是消瘦者。血糖較高的２型糖尿病早期。有較重的糖尿病急性并發(fā)癥者或各科急癥。有較重的糖尿病慢性并發(fā)癥者。糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病。,胰島素品種,按速度：短、中、預(yù)混、長效。按分子結(jié)構(gòu)：豬、人、胰島素類似物。按純度：普通、單峰、單組分。按酸堿度：酸性、中性。,短效類,不含魚精蛋白，皮下、肌肉、靜脈用，高峰1～3 小時(shí)，持續(xù)

6、 5～7 小時(shí)。- 普通胰島素（RI）：豬胰島素，酸性。- 徐州中性：?jiǎn)畏遑i胰島素，萬蘇林。- 單組分人：如諾和靈R（Novolin R）、優(yōu)泌林R（Humulin R）、甘舒霖R。胰島素類似物：如諾和銳、優(yōu)泌樂。,中效類,含魚精蛋白，二者比例為1:1,不含過剩的魚精蛋白。皮下、肌肉用?？蓡为?dú)或與短效類合用，各自發(fā)揮作用。高峰 6～12 小時(shí)，持續(xù) 18～24 小時(shí)。諾和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N。,預(yù)混胰島素：不同比例的

7、R＋N如諾和靈 30R = 30% R + 70% N。 50R = 50% R + 50% N。 諾和銳 30 ＝30% R + 70% N。 優(yōu)泌林70/30 = 30% R + 70% N。 甘舒霖 30R = 30% R + 70% N。,預(yù)混類,長效類,魚精蛋白鋅胰島素（PZI）：含過量魚精蛋白，胰島素：魚精蛋白= 1 :2。能結(jié)合與PZI等量的短效胰島素。- 皮下、肌肉用，PZI必須與短

8、效合用。- 高峰10～16小時(shí)，持續(xù)28～36小時(shí)。長效胰島素類似物：如甘精胰島素、肉豆蔻酸胰島素。,按結(jié)構(gòu)分類,──────────────────品 名 A8 A9 A10 B30 ──────────────────人胰島素 蘇 絲 異亮 蘇豬胰島素 蘇 絲 異亮 丙馬胰島素 蘇 甘 異亮 丙牛胰島素 丙 絲

9、 纈 丙羊胰島素 丙 甘 纈 丙──────────────────,人胰島素由豬胰島素變構(gòu)或基因工程合成（酵母或大腸桿菌）而來?！∨c人自身胰島素?zé)o異，抗原性低，療效高，但價(jià)格較貴。,人胰島素的生產(chǎn)過程,胰島素類似物,結(jié)構(gòu)已與天然胰島素不同，性能高于天然胰島素。 短效：諾和銳（Aspart）， 優(yōu)泌樂（LYSPRO）。 預(yù)混：諾和銳30（預(yù)混門冬胰島素30），

10、30％速效＋70％中效門冬胰島素預(yù)混。 長效： －甘精胰島素：Glargine（來得時(shí)）。 －肉豆蔻酸胰島素：Detemir。,速效胰島素類似物,胰島素制劑均為含鋅的六聚體,吸收和代謝比單體胰島素慢。胰島素B鏈第28位是容易聚合的關(guān)鍵部位(B28是脯氨酸)。采用基因技術(shù)將其替換成天門冬或賴氨酸等其他氨基酸。可使其表現(xiàn)出單體胰島素的特性，與鋅離子的親和力較低, 吸收快, 代謝快,作用時(shí)間短。,諾和銳與優(yōu)泌樂的區(qū)別,胰島素,諾和銳

11、,優(yōu)泌樂,B鏈 27 28 29 30,常規(guī)人胰島素,迅速解離,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素類似物Aspart，Lispro,峰值時(shí)間=80–120 分,,,峰值時(shí)間=40–50 分,毛細(xì)血管壁,,,,,,,,,,,,,,,,皮下組織,,速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn),較低的餐后1小時(shí)和2小時(shí)血糖，獲得更好的降低HbA1c 的效果。 較少發(fā)生低血糖。 更靈活的生活方式。

12、在胰島素泵中使用，較普通胰島素對(duì)血糖的控制更有效。,長效胰島素類似物,魚精蛋白鋅胰島素：以往長效胰島素作用時(shí)間多難以產(chǎn)生穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素水平，吸收不穩(wěn)定，易發(fā)生夜間低血糖及早晨和上午的高血糖。長效胰島素類似物：通過分子內(nèi)氨基酸的改變與置換，使其可溶狀態(tài)的長效胰島素，釋放單體胰島素穩(wěn)定，作用時(shí)間大大延長。,來得時(shí)（甘精胰島素）,肉豆蔻酸胰島素（Detemir）,長效胰島素類似物,甘精胰島素及肉豆蔻酸胰島素可與血液循環(huán)中的白蛋白結(jié)合,循環(huán)

13、于血液中,并可與細(xì)胞胰島素受體結(jié)合, 同時(shí)脫離白蛋白。肉豆蔻酸胰島素也可與靶組織中的白蛋白結(jié)合，復(fù)合物半衰期延長（約14小時(shí)）。模擬基礎(chǔ)胰島素分泌。臨床多用于睡前注射，控制基礎(chǔ)血糖，而不易引起低血糖。,按純度分類：胰島素原ppm值,普通胰島素：ppm>1000，含雜質(zhì)較多，抗原性強(qiáng)。通過離子交換和分子篩可分為a、b、c三個(gè)峰，第三峰為單峰胰島素。單峰胰島素：ppm為100～1000，療效及抗原性居中、如萬蘇林。單組分胰島素：

14、單峰反復(fù)層析而來，純胰島素超過99%，ppm<10，作用增強(qiáng)，抗原性低，如甘舒霖、諾和靈（銳）和優(yōu)泌林（樂）。,按酸堿度分類,酸性：可破壞胰島素制劑中的胰島素酶，利于保存。中性：要求工藝較高。,國內(nèi)市場(chǎng)常用胰島素制劑,分類品名 生產(chǎn)國分子結(jié)構(gòu)純度──────────────────────短效 普通 國產(chǎn)豬普通徐州中性 國產(chǎn)豬單峰 甘舒霖R國產(chǎn)人單阻分諾

15、和靈R 丹麥 人單組分優(yōu)泌林R 美國 人單組分諾和銳 丹麥 類似物單組分優(yōu)泌樂 美國　　類似物單組分,────────────────────中效 徐州中性 國產(chǎn) 豬單峰 甘舒霖N國產(chǎn) 人單組分諾和靈N 丹麥 人單組分優(yōu)泌林N 美國 人單組分預(yù)混 甘舒霖30R國

16、產(chǎn) 人單組分 諾和靈30(50)R丹麥 人單組分諾和銳30 丹麥 類似物單組分 優(yōu)泌林70/30美國 人單組分長效PZI國產(chǎn) 豬普通 來得時(shí) 類似物單組分─────────────────────,21世紀(jì)胰島素制劑,單組分。中性。人胰島素或胰島素類似物。100U/ml。,影響用量因素,年齡：隨年齡而增加，青春期用量大。年齡(歲)

17、 U/kg/日 U/日≤ 2 ＜ 0.5 2～103～12 0.7～1.0 8～3013～18 0.9～2.0 28～60≥ 18 1.0 40,,飲食及活動(dòng)量：熱量高、運(yùn)動(dòng)量小則用量大。病程長短：1型糖尿病病程很長者用量減少，低體重＋腎病。糖尿病腎病：胰島素代謝及糖異生重要場(chǎng)所。晚期腎病患者則血糖波動(dòng)很

18、大，易發(fā)生胰島素低血糖和/或胰島素抵抗。,,應(yīng)激：感染發(fā)熱時(shí)，胰島素需要量增加 體溫＞ 37.5℃時(shí)，增加25% / 1℃。月經(jīng)期：血糖波動(dòng)大，用量常增。 妊娠中用量漸增，常增加 50～100％。 分娩后用量常劇減，以后漸增。,激素與藥物,增加： 升糖激素如糖皮質(zhì)激素及甲狀腺素。 口服避孕藥。 噻嗪類利尿藥。降低： 酒精、水楊酸制劑。 口服降糖藥等。,初劑量的選擇,量宜小，以后根據(jù)臨床調(diào)整，直至滿意。

19、1型：每日 3～4次短效為宜，可迅速見效，便于調(diào)整，不易發(fā)生低血糖癥，血糖穩(wěn)定后再減少注射次數(shù)。劑量常早餐前最大，晚餐前次之，午餐前再次。如需每日4次則睡前量最小，如空腹血糖不理想，可用中效或者長效胰島素類似物。,,2型：靈活，根據(jù)血糖、并發(fā)癥情況而定。可一次或兩次注射，每次8～12U短效,或10～20U中效、預(yù)混或長效胰島素類似物，空腹血糖高晚間注射，餐后血糖高早餐前注射，亦可同1型。,胰島素注射模式,N(G)R RR

20、 （R）R RR N(G)RRR＋NR＋N （R＋N）RRR＋PR＋P R＋P,初劑量選擇方法,四次或四段尿糖： 1 個(gè)（+） 2～4U。 24小時(shí)尿糖： 2g 尿糖 1U。 血糖：通常每 2g升高的血糖用 1U。 用量 = 0.003（血糖值-100）× 體重。原用口服降糖藥劑量： 5U/片，總量不超過30U（6片量）。,,經(jīng)驗(yàn)

21、法：成人初劑量每日20單位左右。可將日總劑量(0.3-0.5U/kg)除以3，午餐前減2U加到早餐前，例如18U（8、4、6）或24U（10、6、8）。,2型糖尿病改換口服降糖藥指征,應(yīng)激消失，血糖滿意。全日胰島素總量已減少到30u以下。空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L。,劑量的調(diào)整,先調(diào)整飲食及體力活動(dòng)，血糖穩(wěn)定后再調(diào)胰島素。每次的日加減總量不宜過大，一般不 超過 8U，1型患者在血糖接

22、近滿意時(shí) 對(duì)胰島素較敏感，應(yīng)更加謹(jǐn)慎。每次調(diào)整后，一般應(yīng)觀察 3～5 日。尿糖陰性、血糖偏低者應(yīng)及時(shí)減量。,注射方法的調(diào)整,利于控制血糖為主。調(diào)整注射次數(shù)：開始時(shí)應(yīng)先用短效胰島素多次注射，控制滿意后，再改用或加用中效或加用長效胰島素。,,改為短效+中效：可以任意比例混合使用。常用比例為1:1左右，中效可略多。 如早12U、午8U短效可改為： 短效 + 中效為10U+10U，早餐前用。 或短效 + 中效為8U+12U

23、，早餐前用。 亦可改為預(yù)混胰島素制劑。,,加用長效：將兩次短效胰島素之和，按長效:短效=1:2～4的比例改為混合胰島素，長效不宜超過短效的1/2。 如早12U、午8U短效可改為：短效 + 長效為16U+4U、15U+5U，或?yàn)?3U+7U早餐前用。使用混合胰島素時(shí)應(yīng)先抽取短效。,品種的調(diào)整,關(guān)鍵在于使用技巧，而不在于追求高檔胰島素制劑。血糖滿意者從低檔改為高檔胰島素制劑時(shí)，可能需要適當(dāng)減少劑量。如因?yàn)檠强刂撇患讯挠酶邫n

24、胰島素制劑則可等量使用。,調(diào)整注射部位,輪流使用不同部位。前臂及腹壁比臀部及股前吸收快。有硬結(jié)或脂肪萎縮處不易吸取胰島素。,注射部位-皮下,腹部- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢* 注意經(jīng)常更換注射部位,注射時(shí)間的調(diào)整,短效者一般在餐前15～30 分鐘注射，短效類似物餐前注射。中效如單獨(dú)使用，應(yīng)在餐前 30～60 分注射。預(yù)混應(yīng)在餐前30分注射。長效類似物一般睡前注射。對(duì)有黎明現(xiàn)象的患者，早餐前胰島素 注射

25、應(yīng)早，最好不晚于早6：30。,注射器具的調(diào)整,籃芯玻璃注射器。一次性塑料注射器。無針頭注射器。胰島素筆。胰島素泵。,胰島素泵,閉環(huán)胰島素泵：包括血糖儀、小型計(jì)算機(jī)和胰島素輸入泵，能自動(dòng)、連續(xù)地測(cè)定血糖水平，分析、處理資料，計(jì)算出所需胰島素劑量，然后給胰島素輸入泵發(fā)出指令，以輸出適量的胰島素，有的還能同時(shí)輸入葡萄糖液及其他物質(zhì)。結(jié)構(gòu)復(fù)雜，體積較大，移動(dòng)不便，只能供床邊或臨床研究使用。,開環(huán)胰島素泵：只有一個(gè)胰島素輸入泵，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，

26、體積較小，便于隨身攜帶，甚至可埋入皮下，動(dòng)力是靠電池提供。不能自動(dòng)測(cè)定血糖并調(diào)節(jié)胰島素劑量，需要醫(yī)師事先決定好基礎(chǔ)胰島素的需要量，持續(xù)慢慢地輸入體內(nèi)。餐前或運(yùn)動(dòng)后需要改動(dòng)胰島素計(jì)量時(shí)，需按事先設(shè)計(jì)好的程序進(jìn)行，或患者自行手動(dòng)調(diào)整。,胰島素泵使用劑量,基礎(chǔ)量：每小時(shí)0.4～1.0IU，白天較大，前半夜次之，后半夜較小。餐前劑量：4.0～8.0IU。,胰島素治療的副作用,過敏。胰島素浮腫。皮下脂肪萎縮。低血糖癥。胰島素抗藥性。肥

27、胖。,過敏反應(yīng),局部反應(yīng)：注射部位紅熱、刺痛、腫脹、 發(fā)泡,使用PZI時(shí)較常見。多在 3～4 周內(nèi)自然脫敏，可用抗過敏藥全身反應(yīng)：極少見，如蕁麻疹、紫癜、皮膚 粘膜水腫、胃腸道反應(yīng)、支氣管哮喘甚至 急性肺水腫、過敏性休克等。可抗過敏治療、脫敏、改用單組分人胰島素。,胰島素脫敏法,如仍必需使用胰島素，可進(jìn)行胰島素脫敏，方法是從 0.001U擬使用的胰島素皮下注射開始，每 30 ～ 15 分鐘注射一次，劑量加倍或平方，直至 1

28、U 為止。如有可能，應(yīng)改用單組分人胰島素。,胰島素浮腫,多見于面部，亦可發(fā)生于四肢，可能與控制不佳時(shí)的低鈉血癥及使用胰島素后尿量減少、鈉水潴留有關(guān)。多可自行消退，少數(shù)需用利尿藥。,皮下脂肪萎縮,皮下注射胰島素后數(shù)周至數(shù)年，局部或其他部位可出現(xiàn)皮下脂肪硬化萎縮，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年之久。可局部皮下注射氧氣、地塞米松或單組分胰島素處理。預(yù)防法包括更換注射部位，改用高檔胰島素制劑。,注射部位的反應(yīng),胰島素低血糖,是胰島素治療最常見的并發(fā)癥。低血糖

29、癥：血糖低 + 臨床癥狀。低血糖： 血糖低，多有癥狀，亦可無 72mg/dL（4.0mmol/L）。低血糖反應(yīng)：有癥狀，血糖多低，可不低。,低血糖的處理原則,及時(shí)進(jìn)餐或輸糖，時(shí)間要足夠長。必要時(shí)使用升糖藥物，如胰升糖素和糖皮質(zhì)激素。避免蘇木杰反應(yīng)造成血糖波動(dòng)。調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物。,胰島素抗藥性,經(jīng)典的胰島素抗藥性： 成人：超過 200U/日， 14 歲以下 2.5U/日/公斤， 持續(xù) 48小時(shí)以上者。用過胰