藥物化學(xué)抗生素

1、,,,第八章 抗生素（Antibiotics）,抗感染藥物,一、定義：用于治療病原性微生物（細(xì)菌/真菌/病毒/ 寄生蟲等）引起的感染疾病的藥物。,二、分類：,細(xì) 菌：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類真 菌：咪康唑、酮康唑病 毒：阿昔洛韋寄生蟲：青蒿素、阿苯達唑,1、按病原性微生物,2、根據(jù)來源,天然：,大蒜中大蒜素黃連中的黃連素海洋魚中的魚素,人工合成：,微生物發(fā)酵,半合成——阿莫

2、西林等全合成——氯霉素、喹諾酮類,動植物提取,三、抗感染藥物在醫(yī)藥及工業(yè)領(lǐng)域中的地位,1、感染疾病、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病是 影響人類健康的三大疾病,★ 城市情況：兩管（心腦血管）、一瘤、糖尿病,★農(nóng)村情況：消化、呼吸、傳染病,2、感染疾病傳播途徑：,呼吸道傳播（結(jié)核桿菌、流感病毒、 SARS）消化道（污染食物經(jīng)口）皮膚傳播（皮膚損傷）性傳播（淋病奈瑟菌感染）血液傳播（乙肝、愛滋?。┙佑|性傳播（沙眼衣原體引起沙眼）

3、,3、感染藥物臨床應(yīng)用,術(shù)后預(yù)防感染疾病治療基礎(chǔ)疾病引發(fā)的合并感染,4、藥物研發(fā)及市場份額 91—00年全球上市新藥441個 其中抗感染藥103個，占23%；心血管68個，占15%；抗腫瘤及輔助藥57個，占13%；神經(jīng)、精神系統(tǒng)54個；消化系統(tǒng)30個。,近年來有報道估計全球抗感染藥市場銷售額在340億美元。,我國化學(xué)藥物制劑銷售前10位的產(chǎn)品中，有6位是抗感染藥物,青霉素G、先鋒5號、阿莫西林、氨芐西林、羅紅霉素、頭

4、孢氨芐,第八章 抗生素,第一節(jié)：概述,1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。,2、特點：由生物體產(chǎn)生或人工合成 低濃度 有機物質(zhì) 對他種生物體有抑制作用,3、名稱演變：抗生素——抗菌素——抗生素

5、 60-70年 80年后,3、作用,抗 菌：真菌、細(xì)菌,抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌,抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類） 治療阿米巴痢疾,心腦血管疾?。簝尚悦顾谺具有降膽固醇作用他汀類美伐他汀——桔青霉菌中產(chǎn)生,刺激植物生長：赤霉素,4、來源 微生物、動植物提取、人工合成,5、發(fā)展,40-50年代：微生物發(fā)酵得到天然抗生素階段

6、,60年代：半合成抗生素階段,70-80年代：半合成頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類,90年代：三代口服及四代頭孢類,1929年英國Fleminy 發(fā)現(xiàn)青霉素 未得到純品1941年英國Florey 提取得到青霉素純品 1945年意大利Broton 撒丁島海灘土分離出頭孢菌素 1955年英國Newton 頭孢菌素液中分離出頭孢菌素C 1962年 半合成頭孢菌素的誕生70-80年代 頭孢菌素的發(fā)展時期80年代后 含酶抑制

7、劑復(fù)合制劑及三代、四代頭孢,6、分類,按抗生素的抗菌譜----適合臨床用藥,按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu),,,7、作用機制 P258,,作用機制,8、生物合成,發(fā)酵,菌種篩選,培養(yǎng)基：生長必須物質(zhì)——C源（淀粉/ 葡萄糖）；N源（玉米餅等）；無機鹽類 （S、P、Mg、Zn、K）,前體物質(zhì)：定向合成某種結(jié)構(gòu)抗生素,需無氧菌、攪拌、PH、t℃,,提純,生產(chǎn)規(guī)模,,9、抗生素在農(nóng)牧業(yè)方面的應(yīng)用,青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于農(nóng)業(yè)，如豬的病毒性肺炎

8、。,飼料中加入少量金霉素、土霉素可使幼豬、雞等生長加快,,一、β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征,★指分子中含有由四個原子組成β-內(nèi)酰胺環(huán)★是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團★和細(xì)菌作用時，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?抑制細(xì)菌的生長?！镆颚?內(nèi)酰胺由四個原子組成，分子張力較大，化學(xué) 性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。,,二、分類：經(jīng)典結(jié)構(gòu)藥物 P259,1、兩者結(jié)構(gòu)特征及性質(zhì)比較,均含COOH，酸性、與堿可成鹽,均含內(nèi)酰胺

9、環(huán)，張力大、易水解,五元氫化噻唑環(huán),六元部分氫化噻嗪環(huán),C6 氨基側(cè)鏈R改變，活性不同,C7氨基側(cè)鏈及 C3 R改變，活性不同、藥代不同,抗菌譜窄,抗菌譜廣,,,分類：非典型結(jié)構(gòu)藥物 P259,三、青霉素及半合成青霉素,（一）青霉素G P260,1、來源：霉菌屬的青霉菌發(fā)酵液中提取天然青霉素有7種G、V、N、K、X、F等 P264,其中PG的活性最高、產(chǎn)量最高,2、結(jié)構(gòu)：,,構(gòu)型：2S，5R，6R,,青霉素類結(jié)構(gòu)組成

10、P261,3、命名：P260,4、Penicillins的性質(zhì),★Benzylpenicillin結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán) 中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛， 易受到親核性或親電性試劑的進攻， 使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂,1）白色結(jié)晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成鹽，溶于水，肌注靜脈 PG-Na易吸潮； PG-K引起局部疼痛3）穩(wěn)定性：內(nèi)酰胺，水解 水溶液，4℃時，可保質(zhì)4-5天 室溫，

11、 24h,粉針劑，有效期2年 臨床用粉針劑，現(xiàn)用現(xiàn)配,Penicillins理化性質(zhì),4）對堿或酶(β-內(nèi)酰胺酶)不穩(wěn)定，水解 P262,在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也發(fā)生水解,5）對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排；P261,6）對強酸不穩(wěn)定，重排 P261,β-內(nèi)酰胺環(huán)對水、光、熱、酸、堿、酶、醇、胺不穩(wěn)定，β-環(huán)開裂、活性降低或消失,,為什么penicillin不可口服？,為何臨床用葡萄糖配制不如生理鹽水為何靜脈

12、輸注需在1h左右,臨床用藥指導(dǎo),40—70年代，PG療效確切，作用強 幾十萬單位/1天；療程3-5天 目前幾百--幾千萬單位/1天，療程7天左右,8）鑒別反應(yīng)：羧酸衍生物具有異羥肟酸鐵鹽反 應(yīng)，用于鑒別（與NH2-0H/0H-；FeCl3）,5、用途：G+引起的局部或全身感染 優(yōu)點：安全、價廉、療效確切 缺點：代謝快-------如何解決 不耐酸-------耐酸的青霉素

13、 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 譜-------廣譜的青霉素 過 敏-------皮試,與丙磺舒合用:后者可延長酸性藥物的體內(nèi)代謝,1）如何解決在體內(nèi)作用時間短問題 P263,COOH酯化,內(nèi)源性過敏源——生產(chǎn)、儲存、使用中 β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合產(chǎn)生的高聚物,青霉素在臨床使用時，對某些病人 易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時會導(dǎo)致死亡。,青霉素產(chǎn)生過敏原

14、因：P264,外源性過敏源—— 原料生物合成中引入的蛋白、多肽類高分子,(二)半合成青霉素衍生物,1、耐酸青霉素結(jié)構(gòu)特點：,★　發(fā)現(xiàn)青霉素類似物側(cè)鏈含三苯甲基，對青霉素酶穩(wěn)定★　人們設(shè)想是三苯甲基有較大空間位阻，阻止化合物與　　　酶活性中心結(jié)合★　又因空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，　而降低分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性★　加之R基比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)，也可能有保護作用,2、耐酶青霉素結(jié)構(gòu)特點及設(shè)計原理,天然

15、青霉素N結(jié)構(gòu)（P264）側(cè)鏈含NH2對G-作用增強的特點1）合成了含NH2的吸電子基團，抗菌譜增加,阿莫西林等,3、廣譜青霉素結(jié)構(gòu)特點,（三）半合成青霉素的合成,6-APA是半合成青霉素的原料,PG經(jīng)青霉素?；?Penicillin acylase)進行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，,得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進行縮合,,臨床上半合成青霉素衍生物鈉鹽的制備,半合成青霉素典型藥物,阿莫西林(Amoxicillin)

16、,阿莫西林的氨基側(cè)鏈引起聚合反應(yīng),青霉素的構(gòu)效關(guān)系,青霉素及半合成青霉素的交叉過敏率,天然頭孢菌素C及頭霉素C結(jié)構(gòu),兩者療效差、無臨床療效意義但其對酸、酶比青霉素穩(wěn)定（結(jié)構(gòu)拼合原因） 與青霉素交叉過敏小

17、 毒性小,頭孢菌素 C的結(jié)構(gòu)特點與穩(wěn)定性,母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成。 四元環(huán)駢六元環(huán)”稠合體系環(huán)張力比青霉素小環(huán)結(jié)構(gòu)中C-2與C-3雙鍵與N-1未共用電子對共軛比青霉素更穩(wěn)定。,半合成頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造部位,1、影響抗菌譜；2、影響對酶的穩(wěn)定性

18、（OCH3,頭霉素類）；3、影響抗菌效力（S用O替換成拉氧頭孢）；4、影響藥動學(xué)及藥效學(xué),交叉過敏低的原因 P272,半合成頭孢菌素的特點,半合成頭孢菌素分類,半合成頭孢菌素合成方法,DIANXING,典型藥物：頭孢氨芐(Cefalexin) P273,構(gòu)型：6R，7R；7位側(cè)鏈為R構(gòu)型,作用：一代頭孢，G+；口服效果好意義：C-3位取代基的改變，得到好的藥物,典型藥物：頭孢噻肟 (Cefotaxime Sodium) P277,作

19、用：屬三代頭孢，對G-敏感；對酶穩(wěn)定,順式OCH3，增加了對酶的穩(wěn)定性2-氨基噻唑增加了與PBP的結(jié)合，抗菌活性提高故耐酶、廣譜順式活性＞ 反式40-100倍，光照構(gòu)型轉(zhuǎn)換， 故注射時應(yīng)避光、快速滴注,C-7側(cè)鏈,拉氧頭孢(Latamoxef),β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因,★產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，滅活β-內(nèi)酰胺類抗生素★改變細(xì)菌細(xì)胞外膜通透性，使抗生素?zé)o法進入 菌體發(fā)揮抗菌作用★改變靶位蛋白，使

20、抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降低抗生素對靶位蛋白的親合力而降低抗菌作用 ★流出泵機制：將菌體內(nèi)抗生素泵出而產(chǎn)生耐藥,β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因,克拉維酸鉀/棒酸(Clavulanic Acid),構(gòu)型：2R；5R；3Z式;和異噁唑環(huán)并合性質(zhì)：易吸潮、不穩(wěn)定、分解變色作用：與酶中活性基團不可逆結(jié)合，達到抑酶作用；

21、本身無抗菌活性。 是第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶譜最強,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,舒它西林(Sultamicillin),舒巴坦口服吸收少，其與氨芐青霉素以1:1以次甲基相連形成雙脂結(jié)構(gòu)的前體藥物稱為舒它西林，口服具有較好的療效,阿莫西林/克拉維酸：5/1 力百汀替卡西林/克拉維酸：15/1 特美汀氨芐西林/舒巴坦：2/1 優(yōu)立新頭

22、孢哌酮/舒巴坦：1/1 舒普深哌拉西林/他唑巴坦：8/1 特治星,含β—內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)合制劑,1、亞胺培南(Imipenem),本品抗菌活性和抑酶作用強，對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。其單獨使用，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床其和西司他丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin為腎肽酶抑制劑，保護Imipenem在腎臟中不被腎肽酶破壞,六、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素,2、單環(huán)β-

23、內(nèi)酰胺抗生素——氨曲南(Aztreonam),第一個全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素對需氧G-有很強的活性（包括綠膿桿菌）對需氧G+和厭氧菌作用較小對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定可透過血腦屏障副反應(yīng)少,,,,第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素,(Amiaoglycoside Aatibiotics),這類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是：堿性環(huán)己多元醇做為甙元與氨基糖類縮合而成甙類。結(jié)構(gòu)中均有氨基或其他堿性基團，故呈堿性，與無機酸及有機酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。,抗

24、菌譜：G+、G-、霉菌,抗菌機制：干擾蛋白質(zhì)的合成,臨床常用藥：慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、 阿米卡星、新霉素、巴龍霉素等,一、概述,二、典型藥物：鏈霉素,結(jié)構(gòu)特點：N-甲基葡萄糖+鏈霉糖+鏈霉胍,含1個仲胺、2個胍基、1個醛基,2.性質(zhì)：1)堿性：三個堿性中心，臨床用H2SO4鹽2)水解：甙鍵。PH=5-7.5穩(wěn)定3)氧化還原性：-CHO基團,制劑中為什么避免與H+、OH-、O2接觸,副作用：腎毒性、

25、耳毒性耐藥原因：細(xì)菌產(chǎn)磷酸轉(zhuǎn)移酶等鈍化酶作用：抗結(jié)核、尿路等感染,三、阿米卡星（丁胺卡那霉素） 為半合成氨基糖苷類抗生素由天然卡那霉素+氨基羥丁?；苽涠目咕V廣、對酶穩(wěn)定、毒性小、 L（-）活性＞D（+）目前臨床常用：對綠膿、大腸、金葡菌作用強硫酸依替米星（愛大霉素），自創(chuàng)一類新藥。 慶大霉素的衍生物，半合成，副作用小,慶大霉素：作用、毒性,阿米卡星(Ami

26、kacin),苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為α結(jié)構(gòu),是由放線菌產(chǎn)生的,天然有,一、天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)特點,R1 R2 R3 R4四環(huán)素 H OH CH3 H 53年得到土霉素 OH OH CH3 H 50年得到 金霉素 H OH CH3 Cl 48年得到,二、作用：廣譜抗生素，G+、G-、部分立克 次體、

27、病毒、原蟲等,近年來四環(huán)素類抗生素新藥開發(fā)不理想,三、作用機制:干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成 與細(xì)菌中的Mn+形成金屬離子絡(luò)合物,四、理化性質(zhì)：黃色結(jié)晶性粉末,1、酸堿兩性：Ar10-OH、=C3-OH為酸性 C4 – N= 為堿性。可溶酸堿 臨床用其堿，成HCl鹽,2、穩(wěn)定性：,2)pH2-6,C-4二甲胺基易發(fā)生差向異構(gòu)化,失活,3)OH-下C環(huán)開裂,失活,五、臨床用缺點：耐藥

28、性嚴(yán)重 吸收不好，血藥濃度低 影響骨骼生長,孕婦及兒童為何不可用四環(huán)素：牙齒變黃、骨骼生長抑制,4) 和金屬離子的反應(yīng),含OH、C=O、=C-OH等基團，可與Mn+生成不溶性螯合物,如成Ca、Mg、Fe鹽等,生成不同色,1、C6-OH：是不穩(wěn)定（差向、脫水等）和吸收差的主要原因 且不是必須基團 去掉C6-OH，強力霉素（去羥基土霉素）

29、 穩(wěn)定性、活性、吸收性均增加,2、 C6-CH3：也不是必須基團,如米諾霉素等；米諾霉素為C7 - H被二甲氨基取代,C6去掉CH3和OH的四環(huán)素結(jié)構(gòu).活性最強、用于臨床,六、半合成四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)改造,半合成四環(huán)素類抗生素,,第五節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,(Macrolide Antibiotics),一、大環(huán)內(nèi)酯類開發(fā)歷程,二、結(jié)構(gòu)特點,為14-16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，酯環(huán)上的-OH與一些糖類以甙鍵相

30、連?？咕V：多數(shù)G+、少數(shù)G- 、支原體、衣原體;與其他抗生素交叉耐藥小,A：活性強 B:活性小,毒性大 C:活性小于A紅霉素A為活性代表；B及C為雜質(zhì),2、性質(zhì)：堿性：含叔按結(jié)構(gòu)，顯弱堿性水解：內(nèi)酯及甙鍵，對酸及堿不穩(wěn)定，PH=7穩(wěn)定脫水環(huán)合：H+下C9=O和C6-OH發(fā)生脫水反應(yīng) 3、作用：耐藥的金葡菌、溶血性鏈球菌敏感4、缺點：★水溶性差，只能口服 ★與乳糖醛酸成鹽為乳糖酸紅霉素（注射用） ★因易在

31、胃中破壞—將紅霉素脫氧氨基糖-OH成酯： 如琥乙紅霉素（利君沙），可口服,半合成紅霉素,對C9 =O 、C6 -OH的改造; C-9=O與C-6-OH發(fā)生脫水環(huán)合,失效,羅紅霉素：C-9=O還原成肟C9=N衍生物 增加了穩(wěn)定性；14環(huán),阿齊霉素：C9=O還原成肟，C9=N-OH 貝克曼重排,擴環(huán)成15環(huán),活性更強,半率期長,克拉霉素： C6-OH進行甲基化,第六節(jié) 氯霉素類抗生

32、素,(Chloramphenicol Antibiotics),本品為天然抗生素中可全人工合成的抗生素,氯霉素的立體結(jié)構(gòu),D（-） L（+） D（-） L（+）蘇阿糖 蘇阿糖 赤鮮糖 赤鮮糖,構(gòu)型:1R，2R（-);D（-）蘇阿糖型；活性最強,名稱:1R,2R-(-)- N-[α-(羥基甲基)- β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺,命名：母核選者以1，3-丙

33、二醇 或二氯乙酰胺,氯霉素立體構(gòu)型,,合成,為起始原料,溴代 ——成鹽——水解成胺——酯化——羥醛縮合——選擇性還原（±）蘇阿糖型——酯水解——酸堿中和——拆分——D（-）蘇阿糖型——成酰胺,微苦：成酯為琥珀氯霉素（丁二酸）酰胺/RX：水解，強酸/強堿O2N：還原成H2N，重氮化偶合等作用：傷寒、副傷寒首選副作用：引起再生障礙性貧血,性質(zhì),甲砜霉素(Thiamphenicol),由氯霉素