抗生素修訂

1、抗 生 素,藥 物 化 學(xué),知識目標(biāo)：,學(xué)習(xí)目標(biāo),了解抗生素的來源、分類及抗菌譜了解四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和理化性質(zhì)理解各類抗生素的作用機(jī)制及青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)改造掌握β-內(nèi)酰胺類抗生素各種類型的基本結(jié)構(gòu)掌握大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)掌握各類抗生素典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn),能力目標(biāo)：,學(xué)習(xí)目標(biāo),能寫出青霉素類、頭孢菌素類的基本 結(jié)構(gòu)與主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，大環(huán)內(nèi)酯類、 氨

2、基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；能認(rèn)識青霉素、氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、克拉維酸、舒巴坦、氯霉素的結(jié)構(gòu)式能應(yīng)用各類抗生素典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問題,本章結(jié)構(gòu)圖,抗生素（Antibiotics）的含義,某些細(xì)菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物或合成的類似物（化學(xué)方法合成的類似結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)修飾所產(chǎn)生的化合物）－在低濃度的情況下能抑制微生物的生長和存活－對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性,簡 介,

3、應(yīng)用,抑制病原菌的生長–用于治療細(xì)菌感染性疾病具有抗腫瘤活性–用于腫瘤的化學(xué)治療免疫抑制和刺激植物生長作用－抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面,來源,生物合成（發(fā)酵）化學(xué)全合成半合成方法,抗生素分類,抗生素的種類繁多，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜多種分類方法－產(chǎn)生菌－抗菌譜 抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍－化學(xué)結(jié)構(gòu),第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素,β-內(nèi)酰胺環(huán),四原子環(huán)組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)抗生素,β-內(nèi)酰胺環(huán)的特

4、性,發(fā)揮抗菌活性的必需基團(tuán) ——與細(xì)菌作用開環(huán)，發(fā)生?；饔靡种萍?xì)菌的生長 分子張力比較大穩(wěn)定性差——化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活,內(nèi)酰 胺類 抗 生 素,3.酶抑制劑,,β,β-內(nèi)酰胺類抗生素的基本母核,半合成β-內(nèi)酰胺類抗生素以微生物發(fā)酵而產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺類抗生素為母體通過化學(xué)合成方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的更為優(yōu)良的β-內(nèi)酰胺類抗生素藥物,提高抗菌作用擴(kuò)大抗菌譜增加穩(wěn)定性減少耐藥性降低毒副作用

5、改善生物利用度改變給藥途徑,藥物結(jié)構(gòu)改造的目的,,相關(guān)鏈接,β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)制是通過抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺菌,由于β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)與黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)和構(gòu)象相似，使酶識別錯誤，不能合成黏肽，使細(xì)胞壁缺損，水分不斷向高滲菌體滲透，導(dǎo)致細(xì)菌膨脹、裂解而死亡，呈現(xiàn)殺菌作用。,β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制,相關(guān)鏈接,β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制,β-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制示意圖人體細(xì)胞沒

6、有細(xì)胞壁，因此β-內(nèi)酰胺類抗生素對人體細(xì)胞無影響，故毒性很低。因β-內(nèi)酰胺類抗生素對已合成的細(xì)胞壁無影響，故對繁殖期的細(xì)菌的作用比靜止期強(qiáng)。(繁殖期殺菌藥) 。革蘭氏陰性桿菌的細(xì)胞壁主成分不是黏肽，且菌體內(nèi)滲透壓較低，故對青霉素不敏感。,細(xì)胞壁,線狀短肽,黏肽,,黏肽轉(zhuǎn)肽酶,β-內(nèi)酰胺類抗生素,,阻斷,,（維持細(xì)菌胞漿高滲狀態(tài)）,青霉素類,天然青霉素 天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取得到，共有7種，包括青霉素G、F、X、

7、K等。其中以青霉素G的作用最強(qiáng)且產(chǎn)量最高，具有臨床應(yīng)用價值。目前青霉素G雖然可以全合成，但成本高，所以還是發(fā)酵生產(chǎn)為主。,相關(guān)鏈接,,青霉素的發(fā)現(xiàn) 1929年，英國醫(yī)生Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉素，他在查看實(shí)驗(yàn)室工作臺上已接種葡萄球菌的平皿時，發(fā)現(xiàn)一只平皿被霉菌所污染，污染物鄰近細(xì)菌明顯遭到溶菌。他把這種霉菌放在培養(yǎng)液中培養(yǎng)，結(jié)果培養(yǎng)液有明顯的抑制革蘭氏陽性菌的作用。,1939年第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，戰(zhàn)場上無休止的槍傷、彈傷迫切

8、需要能令各種傷口愈合的抗菌劑。 歐洲的戰(zhàn)事緊張，美國政府立即將青霉素列為優(yōu)先制備軍需品。到1944年，青霉素已源源不斷地出產(chǎn)于美國制藥廠的生產(chǎn)流水線上了。青霉素對人類最顯著的貢獻(xiàn)是在第二次世界大戰(zhàn)規(guī)模最大的登陸戰(zhàn)——諾曼底戰(zhàn)役發(fā)起前被運(yùn)到法國，從而救治了無數(shù)迎著德軍炮火登陸而負(fù)傷的盟軍士兵。 青霉素與原子彈和雷達(dá)，被并列為第二次世界大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。,,1945年，發(fā)現(xiàn)青霉素的弗萊明教授與制取青霉素的弗洛里教授和錢恩

9、教授一起獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。 他們是世界上為數(shù)不多的值得 歷史永遠(yuǎn)銘記的人,典型藥物,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸又名芐青霉素、天然青霉素G、青霉素G（縮寫PG）,青霉素 Benzylpenicillin,青霉素的結(jié)構(gòu)特征,青霉素G青霉素X青霉素K青

10、霉素V青霉素N,性 狀：本品是一個有機(jī)酸，不溶于水，可溶于有 機(jī)溶劑。臨床上常用其鈉（或鉀）鹽以增 強(qiáng)其水溶性。青霉素鈉（或鉀）鹽為白色 結(jié)晶性粉末，味微苦，有引濕性。,穩(wěn)定性：本品性質(zhì)不穩(wěn)定，β-內(nèi)酰胺環(huán)是該化合 物結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分，在酸、堿條件 下或β-內(nèi)酰胺酶存在下，均易發(fā)生水解 開環(huán)而失去抗菌活性。金屬離子、溫度和 氧

11、化劑可催化上述分解反應(yīng)。,青霉素,不耐堿。青霉素在堿性條件下的分解反應(yīng)為：水解產(chǎn)生青霉酸而失效，進(jìn)一步裂解為D-青霉胺和青霉醛。不耐酸。青霉素在酸性條件下發(fā)生水解反應(yīng)的同時，進(jìn)行分子重排：在pH=2時，分解為青霉二酸；在pH=4時，分解為青霉烯酸，經(jīng)分子重排生成青霉二酸，在強(qiáng)酸或氯化汞條件下裂解為D-青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服，因胃酸會使β-內(nèi)酰胺環(huán)水解及酰胺側(cè)鏈水解，導(dǎo)致其失效。不耐酶。青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些細(xì)菌產(chǎn)

12、生一種叫β-內(nèi)酰胺酶的物質(zhì)，能使β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，失去抗菌活性。這是細(xì)菌易對青霉素耐藥的原因。,青霉素缺陷,,青霉素的分解反應(yīng),,,,,OH-，H2O,青霉素酶，醇,青霉酸,pH=2,pH=4,青霉二酸,青霉烯酸,95%乙醇,,HgCl2,H2O,,D-青霉胺,青霉醛,H+,,,酸性條件,青霉酸,鑒別： 本品的鈉或鉀鹽水溶液加稀鹽酸則析出游離青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或過量鹽酸中溶解。本品在酸性條件下加熱，再加鹽酸

13、羥胺和三氯化鐵顯紫紅色。此反應(yīng)也為β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。 作用： 本品臨床上主要用于革蘭氏陽性菌（如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或嚴(yán)重局部感染，是治療梅毒、淋病的特效藥。但也存在較大缺點(diǎn)，主要是存在過敏反應(yīng)，且抗菌譜窄。青霉素G只對革蘭氏陽性菌及少數(shù)革蘭氏陰性菌效果好，對大多數(shù)陰性菌則無效。,青霉素,課堂活動,不可以。因?yàn)榍嗝顾亟Y(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)很不穩(wěn)定，制成水針劑易水解開環(huán)而失去抗菌活性。所以臨床常

14、制成粉針，注射前用滅菌注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。,討論：青霉素不能口服，是否可以制備成水針劑供藥用？,拓展提高,青霉素的過敏反應(yīng),青霉素的過敏反應(yīng)非常普遍。青霉素本身并不引起過敏反應(yīng)，造成過敏反應(yīng)的是青霉素中所含的一些雜質(zhì)。引起過敏反應(yīng)的基本物質(zhì)有兩種，一種是外源性的，在青霉素的生產(chǎn)過程中，由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸，與蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原而致敏?？赏ㄟ^純化方法除去青霉噻唑蛋白，減少其含量而降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。另一種是內(nèi)源性過敏原，即一

15、些青霉素分解產(chǎn)物的高聚物。青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后所產(chǎn)生的衍生物，會形成二聚、三聚、四聚和五聚體，聚合程度越高，過敏反應(yīng)越強(qiáng)。生產(chǎn)、貯存過程中的許多環(huán)節(jié)，如成鹽、干燥、溫度、pH等，均使其可能發(fā)生聚合反應(yīng)。因此提高藥品質(zhì)量，降低多聚物，是減少青霉素過敏反應(yīng)的途徑之一。,實(shí)例分析,,下列用藥合理嗎？ 某女，50歲，肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，并出現(xiàn)代謝性酸中毒。醫(yī)生擬用青霉素G鈉與5%碳酸氫鈉合用靜滴治療。試分析該用藥是否合理？,

16、分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8時極易分解失活。處方中兩者混合后pH>8，使青霉素G失效。其他堿性注射液，如氨茶堿、乳酸鈉、磺胺嘧啶鈉等，都不能與青霉素G鈉合用。青霉素G鈉還不能與下列藥物的酸性注射液合用：維生素C、維生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲腎上腺素、酚妥拉明、間羥胺、阿托品等。,半合成青霉素,出現(xiàn)的原因是由于青霉素的缺點(diǎn)：不耐酸（不能口服）、不耐酶（易引起耐藥性）和抗菌譜窄。半合成青霉素的主要類型：①耐

17、酸青霉素，②耐酶青霉素，③廣譜青霉素。半合成青霉素改造方法：以6-氨基青霉烷酸（6-APA）為中間原料，采用不同的?；瘎┡c6-APA進(jìn)行酰化反應(yīng)，在氨基上接上不同的取代基，即改變青霉素的酰胺側(cè)鏈。,半合成青霉素改造方法,,在α位引入吸電子基團(tuán),阻礙了青霉素在酸性條件下的電子轉(zhuǎn)移重排，增加了對酸的穩(wěn)定性。,在側(cè)鏈酰胺上連有較大空間位阻的取代基,,使酶作用的適應(yīng)性降低從而增加了β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。,在側(cè)鏈α位引入極性親水性基團(tuán)如：氨基、

18、羧基、磺酸基等,擴(kuò)大了抗菌譜。,耐酸青霉素,耐酶青霉素,廣譜青霉素,半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征,,半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征,耐酸青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入吸電子基團(tuán)，降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的電子位移，所以對酸穩(wěn)定。如非萘西林（苯氧乙基青霉素）。耐酶青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入空間位阻大的基團(tuán)，可保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)，增強(qiáng)對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。如萘夫西林（乙氧萘青霉素）等。其中異噁唑類不僅耐酸而且耐

19、酶，如苯唑西林和氟氯西林等。廣譜青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入極性、親水性基團(tuán)，擴(kuò)大了抗菌譜。本類藥物有氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林及磺芐西林等。,,,,,,,常見半合成青霉素,化學(xué)名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基- 3-苯基-4-異噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一 水合物。,半合成青霉素的典型藥物,

20、苯唑西林鈉 Oxacillin Sodium,性 狀：本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末，味苦。易溶 于水，微溶于丙酮。穩(wěn)定性：本品在弱酸性條件下，在水浴中加熱30分 鐘，放冷后在339nm處有最大吸收。因苯唑西 林發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。作 用：本品為耐酸、耐酶青霉素，臨床主要用于耐 青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的 感染。,,

21、苯唑西林鈉,性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味微苦，有引 濕性，在水中易溶,有一手性碳原子，R構(gòu)型， 臨床使用其右旋體。,,氨芐西林鈉 Ampicillin Sodium,穩(wěn)定性：本品的水溶液不太穩(wěn)定，一方面會發(fā)生青霉 素的各種分解反應(yīng)，另一方面在室溫放置24h 可生成無抗菌活性的聚合物。其主要原因是 側(cè)鏈中游離的氨基酸具有親核性，可以直接

22、進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，使β-內(nèi)酰胺開環(huán) 發(fā)生水解和聚合反應(yīng)。鑒 別：本品具有α-氨基酸的性質(zhì)，與茚三酮試液作 用顯紫色，加熱后顯紅色。作 用：本品為臨床使用的第一個廣譜青霉素，且耐 酸，可以口服，但口服效果差。對革蘭氏陽 性和陰性菌都有效。,,氨芐西林鈉,課堂活動,因?yàn)槠咸烟蔷哌€原性且其注射液為弱酸性，兩種因素都會促進(jìn)氨芐西林的分解，從而降低其抗菌作用和增加過

23、敏反應(yīng)的發(fā)生率，所以兩者不能混合注射。而生理鹽水則無上述兩種影響因素。,討論：氨芐西林鈉為什么不宜與葡萄糖注射 液合用，而溶于生理鹽水中靜滴？,實(shí)例分析,,根據(jù)阿莫西林（Amoxicillin）的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)和作用特點(diǎn)。,分析：①本品親脂性基團(tuán)占優(yōu)勢，微溶于水。②本品既含酸性基團(tuán)羧基和酚羥基，又含堿性基團(tuán)氨基，所以呈酸堿兩性。③側(cè)鏈引入對羥基苯甘氨酸，有一手性碳原子，R構(gòu)型，右旋體。④本品

24、分子含β-內(nèi)酰胺環(huán)，會發(fā)生類似芐青霉素的各種分解反應(yīng)；也具有與氨芐西林類似的聚合反應(yīng)。⑤本品含酚羥基，能與FeCl3反應(yīng)顯色，且易氧化變質(zhì)，應(yīng)避光密封貯存。⑥本品為廣譜青霉素類藥物，對革蘭氏陰性菌如淋病奈瑟菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸埃希菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)，但易產(chǎn)生耐藥性?？诜樟己?。,頭孢菌素類,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及穩(wěn)定性基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），是由β- 內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)拼合而成。穩(wěn)定性：比青霉素類穩(wěn)

25、定。原因：氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵與β-內(nèi)酰胺環(huán)中的氮原子未成對電子形成共軛，使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定；頭孢菌素是四元-六元環(huán)稠合系統(tǒng)，比青霉素是四元-五元環(huán)稠合系統(tǒng)穩(wěn)定。,青霉素過敏反應(yīng)極易發(fā)生，而且會發(fā)生交叉過敏，對其中一種青霉素過敏，對其他青霉素也會過敏。而頭孢菌素類藥物的過敏反應(yīng)發(fā)生率低，且極少發(fā)生交叉過敏。原因在于兩者的抗原決定簇不同。,過敏反應(yīng),拓展提高,青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較,青霉素過敏反應(yīng)中主要抗原決定簇是青霉素分

26、子中β-內(nèi)酰胺環(huán)打開后形成的青霉噻唑基，由于各種不同的青霉素都能形成相同的抗原決定簇，所以極易發(fā)生交叉過敏。但頭孢菌素則不同，它以7-ACA為母核，含有R，R′兩個活性取代基，其中R側(cè)鏈?zhǔn)侵饕乖瓫Q定簇，所以當(dāng)該類藥物分解時，因R不同，分子結(jié)構(gòu)會發(fā)生較大變化，缺乏共同的抗原決定簇，不易發(fā)生交叉過敏。,拓展提高,頭孢菌素之間，頭孢菌素和青霉素之間發(fā)生交叉過敏，取決于是否有相同的或相似的7位（6位）側(cè)鏈。,青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較,

27、,,抗原決定簇,β-內(nèi)酰胺類抗生素常見 基本結(jié)構(gòu),,,青霉素類 頭孢菌素類,,碳青霉烯類,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,氫化噻唑環(huán),氫化噻嗪環(huán),*,*,*,*,*,*,1,2,3,4,5,6,7,6-氨基青霉烷酸 6-APA,7-氨基頭孢烷酸 7-

28、ACA,2S,5R,6R,6R,7R,頭孢菌素類（先鋒霉素）—發(fā)展,天然頭孢菌素（如：頭孢菌素C）基本母核：7-氨基頭孢烷酸,,,7-ACA,,D-α-氨基己二酸,,,,,,半合成頭孢菌素 (改造),半合成頭孢菌素是以頭孢菌素C水解得到的7-ACA或以青霉素G擴(kuò)環(huán)得到7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸三氯乙酯）為中間體，在7-位或3-位接上不同取代基得到。,,,,,,D-α-氨基己二酸,（7-ACA）,頭孢菌素C,

29、II能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,IV能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì),I是抗菌譜的決定性基團(tuán),III對抗菌效力有影響（C、O）,構(gòu)效關(guān)系,,,,,,,,,,臨床上常用的半合成頭孢菌素藥物,對革蘭氏陽性菌有中度的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌的作用強(qiáng)。在消化道不吸收。,,,頭孢曲松（Ceftriaxone）,對革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，注射給藥。,—CH2OCONH2,,頭孢呋辛（Cefuroxime）,口服的頭孢菌素，

30、臨床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織感染以及中耳炎等。,-Cl,,頭孢克洛（Cefaclor）,,作用特點(diǎn),R2,R1,藥物,結(jié)構(gòu)通式,,,,,,,,,,半合成頭孢菌素P49 表3-2,化學(xué)名：（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 又名先鋒霉素Ⅳ號、頭孢

31、力新。,典型藥物,,頭孢氨芐 Cefalexin,性狀：本品為白色或微黃色，有結(jié)晶型和非結(jié)晶型 二種，微溶于水。在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定。遇 熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和光能促使本品降解。鑒別：本品具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。本 品與茚三酮試液呈顏色反應(yīng)。作用：本品為半合成第一代口服頭孢菌素，對呼吸 道、扁桃體炎、咽喉炎、膿毒癥有效，對尿 路感染有特效。,頭孢氨芐,實(shí)例分析,,根據(jù)頭

32、孢哌酮(Cefoperazone)的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)。,①本品親脂性基團(tuán)占優(yōu)勢，幾乎不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。②本品7位取代基上含有一個不對稱碳原子，故有R和S兩種構(gòu)型，R構(gòu)型活性很強(qiáng)，而S構(gòu)型對革蘭氏陰性菌無抗菌活性。③本品含β-內(nèi)酰胺環(huán)，具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。④本品7位側(cè)鏈含有酚羥基，可與重氮苯磺酸試液產(chǎn)生偶合反應(yīng)，顯橙黃色。⑤本品是第三代廣譜抗生素，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，半衰期比第一代和

33、第二代長，用于治療敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝膽系統(tǒng)感染。,本品在7位側(cè)鏈上引入甲氧肟基和2-氨基噻唑基,這兩個基團(tuán)的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點(diǎn)。本品結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是抗菌活性較強(qiáng)的順式構(gòu)型，在光照的情況下，順式異構(gòu)體會向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，使療效降低。因此本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。,,頭孢噻肟鈉 Cefotaxime sodium,作用：本品屬于第三代頭孢菌素的衍生物。對革

34、 蘭氏陰性菌的抗菌活性高于第一代、第二代 頭孢菌素，尤其對大腸埃希菌作用強(qiáng)。對大 多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。用于治療敏感 細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸 道、泌尿道、膽道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組 織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的 感染。此外可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞

35、 減少等防御功能低下的感染性疾病的治療。,頭孢噻肟鈉,非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素,非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素包括碳青霉烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。,拓展提高,碳青霉烯類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素,碳青霉烯類。本類藥物結(jié)構(gòu)與青霉素結(jié)構(gòu)的差異在噻唑環(huán)S原子被C原子取代；噻唑環(huán)內(nèi)引入一雙鍵。本類藥物不僅是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，且本身還具廣譜抗菌活性，對革蘭氏陽性菌、陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強(qiáng)的抗菌活性。常用藥物有硫霉素、亞

36、胺培南等。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。又稱為單環(huán)菌素，其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在：對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；與青霉素類和頭孢菌素類都不發(fā)生交叉過敏；結(jié)構(gòu)簡單，易全合成。氨曲南是第一個全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素，被認(rèn)為是抗生素發(fā)展史上的一個里程碑，它對酶穩(wěn)定，抗銅綠假單孢菌活性顯著，但對革蘭氏陽性菌無效。,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,本類藥物對β-內(nèi)酰胺酶具有很強(qiáng)的抑制作用，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為氧青霉素類和青霉烷砜酸類兩類。,克拉維酸,又名棒酸，屬氧青霉素類。本身抗菌作用

37、弱，但與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，能大大增強(qiáng)后者的抗菌效力和減少后者的用量。如可使阿莫西林增效130倍，使頭孢菌素類增效2～8倍.舒巴坦，屬青霉烷砜酸類，是一種廣譜的酶抑制劑，它的抑酶活性比克拉維酸稍差，化學(xué)穩(wěn)定性比克拉維酸大。,,,克拉維酸,舒巴坦,相關(guān)鏈接,,β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑，既抗菌又耐酶。此復(fù)方制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，取得優(yōu)良效果。如奧格門汀為阿莫西林與克拉維酸2:1的復(fù)方制劑，泰門汀為替卡西林與克

38、拉維酸15:1的復(fù)方制劑，舒氨西林為氨芐西林與舒巴坦鈉2:1的復(fù)方制劑,此外還有舒普深（頭孢哌酮與舒巴坦鈉組方)、泰能（亞氨培南與西司他丁組方）等。,β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑,第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素簡 介由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素14-16個碳骨架的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)及配糖體組成 臨床應(yīng)用僅次于 β-內(nèi)酰胺類抗生素常用藥：紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素,結(jié)構(gòu)特征,,,,,,,內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的

39、十四元~十六元大環(huán),,,,,,,紅霉素克拉霉素羅紅霉素地紅霉素,14元環(huán),阿奇霉素（15元環(huán)）,麥迪霉素乙酰麥迪霉素乙酰螺旋霉素交沙霉素羅他霉素,,16元環(huán),分類：,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu),,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 共同特點(diǎn),,,,,,,同類不完全交叉耐藥 與?-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥,抗菌譜較廣（與青霉素比），為抑菌藥,作用于細(xì)菌的50S核糖體而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,抗菌作用,作用機(jī)制,,耐 藥 性,,

40、,臨床應(yīng)用,呼吸道感染(替代)、軟組織感染,,,不良反應(yīng),毒性低,理化性質(zhì)： 本類藥物具有相似的結(jié)構(gòu)，故具有相似的理化性質(zhì)。,與酸成鹽；酸性條件下苷鍵水解；堿性條件下內(nèi)酯環(huán)開環(huán)；在體內(nèi)易被酶分解喪失或降低抗菌活性。,案例分析,大環(huán)內(nèi)酯類藥物是否可與酸性藥物混合靜脈滴注。若與pH 低的葡萄糖注射液靜脈滴注，應(yīng)采取怎樣的措施。,本類藥物與酸性藥物混合靜脈滴注，可降低其抗菌作用。若與pH 低的葡萄糖注射液靜脈滴注，應(yīng)加入適量

41、（1ml 左右）碳酸氫鈉注射液，將其pH 調(diào)至7 左右。,紅霉素A Erythromycin A,典型藥物,,紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種。紅霉素A為抗菌的主要成分，C的活性較弱，B不僅活性低且毒性大。紅霉素A由十四元環(huán)的紅霉內(nèi)酯環(huán)在C3、C5上分別與紅霉糖和堿性的脫氧氨基己糖縮合而成的苷。,,性狀：本品為白色或微紅色的結(jié)晶性粉末；無臭， 味苦；微吸濕性。易溶于甲醇、乙醇或丙

42、 酮，極微溶解于水。,紅霉素A,紅霉素 A,,,,,,,結(jié)構(gòu)存在多個羥基以及在其9位上有一個羰基，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。,降解反應(yīng)：在酸性條件下，紅霉素C6-羥基與C9-酮基形成半縮酮的羥基，再與C8-H消去一分子水，形成8，9-脫水-6，9半縮酮的衍生物，并進(jìn)一步環(huán)合、脫水并水解成紅霉胺和紅霉糖。,,,穩(wěn)定性：本品在酸、堿條件下均不穩(wěn)定，除前述的水解 和內(nèi)酯環(huán)的破裂外，還易發(fā)

43、生脫水環(huán)合反應(yīng)， 本品在酸性條件下主要先發(fā)生C6羥基和C9羰基 脫水環(huán)合，導(dǎo)致進(jìn)一步反應(yīng)而失活。鑒 別：本品溶于丙酮后，加鹽酸即顯橙黃色，漸變?yōu)?紫紅色，轉(zhuǎn)入氯仿中則顯藍(lán)色。作 用：本品對各種革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用， 對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋病奈 瑟菌、腦膜炎奈瑟菌等亦有效，而對大多數(shù)腸 道革蘭氏陰性菌則無活性。

44、為耐藥的金黃色葡 萄球菌和溶血性鏈球菌引起感染的首選藥。,紅霉素A,紅霉素衍生物和類似物,由于紅霉素水溶性較小，只能口服，且在酸堿中都不穩(wěn)定，易分解失活，半衰期短（1小時～2小時），所以為改良其性質(zhì)，研制出一批衍生物和類似物，在臨床上廣泛應(yīng)用。,早期結(jié)構(gòu)修飾：目的：增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性方法：制成各種酯類和鹽類,為紅霉素的酯類或鹽類半合成衍生物。紅霉素硬脂酸酯和依托紅霉素（無味紅霉素）均比紅霉素穩(wěn)定。,紅霉素衍生

45、物(前藥原理修飾),,琥乙紅霉素,在水中幾乎不溶，到體內(nèi)水解后釋放出紅霉素而起作用。因無味且在胃中穩(wěn)定，可制成不同的口服劑型。,,后期結(jié)構(gòu)修飾：目的：主要是針對紅霉素酸降解的機(jī)制對大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行改造。,方法：紅霉素在酸降解反應(yīng)中，參與反應(yīng)的基團(tuán)有C-9酮，C-6羥基，C-12羥基和C-8氫，因此結(jié)構(gòu)修飾主要在這些部位進(jìn)行。,,,羅紅霉素,為紅霉素 C-9肟的衍生物。對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速，抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍，在組織中分布廣，副作用小

46、。,,克拉霉素,紅霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物，能耐酸，血藥濃度高而持久。體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小。,,阿奇霉素,對酸的穩(wěn)定性大大增強(qiáng)，組織濃度高；半衰期較長，抗菌譜廣，抗菌作用更強(qiáng)?？捎糜诙喾N病原微生物所致的感染特別是性傳染疾病，如淋球菌等的感染。,,擴(kuò)環(huán),,,Pharmacology,阿奇霉素 ⑴ 是第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的內(nèi)酯紅霉素衍生物，抗菌相似紅霉素，抗G+菌（金葡菌、

47、肺炎球菌、鏈球菌）相當(dāng) 、或略低于紅霉素。對G-菌強(qiáng)于紅霉素。 （2）抗肺炎支原體最強(qiáng)（同類藥）。 （3）主要治療呼吸道和軟組織感染。,OCH3,構(gòu)效關(guān)系,,活性必須,,,形成磺酸酯或被氨基取代，活性改善,重要活性基團(tuán),,,,活性下降,,還原，活性消失；成肟或氨基取代，活性保留,,,,烷基化，增強(qiáng)耐酸性，甲氧基活性最強(qiáng),,,,制備前藥,（二）麥迪霉素及其衍生物,,,,,,16元內(nèi)酯環(huán),碳霉胺糖,碳霉糖,,,16元環(huán)大環(huán)內(nèi)

48、酯抗生素。主要有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種成分。 螺旋霉素味苦，口服吸收不好，進(jìn)入體內(nèi)后部分水解失活。,（三）螺旋霉素及其衍生物,螺旋桿菌產(chǎn)生,,,,,進(jìn)口,國產(chǎn),第三節(jié)四環(huán)素類抗生素,簡 介,四環(huán)素類抗生素是一類廣譜抗生素，包括由放線菌產(chǎn)生的天然四環(huán)素類抗生素（金霉素、土霉素及四環(huán)素等）和一系列半合成四環(huán)素類抗生素。四環(huán)素類的抗菌機(jī)制主要是作用于細(xì)菌的30S核糖體而干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成。,四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu),四環(huán)素類抗生素的

49、基本結(jié)構(gòu)是十二氫化并四苯結(jié)構(gòu)，由A、B、C、D四個環(huán)組成。半合成四環(huán)素類是對天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)的5、6、7位取代基進(jìn)行改造而得到的一類廣譜抗生素。,十二氫化并四苯,四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)通式,,天然四環(huán)素類藥物主要有：四環(huán)素(Tetracycline)、金霉素（Chlortetracycline）土霉素（Oxytetracycline）等。半合成四環(huán)素類藥物主要有：美他環(huán)素（Methacycline）、多西環(huán)素（Doxycycline）

50、米諾環(huán)素（Minocycline）等。,,碳 核：    天然類：土霉素、四環(huán)素、金霉素  分 類 半合成類：多西環(huán)素、米諾霉素、甲烯霉素,,,,,,,,,H,,4,5,1,7,,6,10,11,12,,可變部分,,特 點(diǎn)：可口服、抗菌譜廣、毒性小、極少過敏、耐

51、藥較嚴(yán)重。一. 天然四環(huán)素類 1. 結(jié) 構(gòu)： 四環(huán)素,,4,6,抑制細(xì)菌生長、作用較弱（不及青霉素類或鏈霉素類）。,,,,,土霉素：(5α - OH-四環(huán)素） 金霉素：（7-Cl-四環(huán)素）,,,,H,,6,5,6,4,4,H,,,鹽酸多西環(huán)素 （脫氧土霉素),半合成四環(huán)素類,·,四環(huán)素類性狀,均為黃色結(jié)晶性粉末，味苦。水中溶解度小，顯酸堿兩性。,穩(wěn)定性,在干

52、燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色。,天然四環(huán)素C-6位的羥基和C-4位的二甲胺基不穩(wěn)定，在不同的酸、堿條件下分別發(fā)生脫水、差向異構(gòu)化及重排反應(yīng)等，生成脫水物、差向異構(gòu)體及內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體，導(dǎo)致藥效降低或失去抗菌活性。,四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì),,1.脫水反應(yīng)：在酸性條件下，C-6上的羥基和C-5α上氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無活性橙黃色脫水物。2.差向異構(gòu)化反應(yīng)：在pH2-6條件下，C-4二甲胺基很易發(fā)生可逆反應(yīng)的差向異構(gòu)化，生成差向異構(gòu)體。4位差向

53、異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性條件也還會進(jìn)一步脫水生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物。,,,,,,,,差向四環(huán)素和脫水差向四環(huán)素毒性較大,,結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，可與三氯化鐵試液呈顏色反應(yīng)。結(jié)構(gòu)中有酚羥基和烯醇基，能與金屬離子形成不溶性的有色螯合物，如可與鈣離子、鋁離子形成黃色螯合物，與鐵離子形成紅色螯合物。,四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì),相關(guān)鏈接,,2001年8月在湖南株洲出現(xiàn)震驚全國的“梅花K”事件，50多人因服用“梅花K”而導(dǎo)致中毒，其中數(shù)人甚至因此而終身殘疾。

54、“梅花K”是廣西某制藥廠生產(chǎn)的中藥膠囊，為什么會出現(xiàn)中毒呢？原因是在制劑中摻入已變質(zhì)的四環(huán)素，結(jié)果藥物降解成為毒性更大的差向四環(huán)素和脫水差向四環(huán)素，兩者的毒性分別是四環(huán)素的70倍和250倍，特別是差向脫水四環(huán)素，服用后臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征，從而引起腎小管性酸中毒，導(dǎo)致乏力、惡心、嘔吐等癥狀。由此可看出，防范藥物的變質(zhì)，控制藥物的質(zhì)量，非常重要。,梅花K事件,相關(guān)鏈接,,當(dāng)人的牙冠正在發(fā)育、鈣化階段時服用四環(huán)素類抗生素，

55、其能與鈣離子生成四環(huán)素鈣的黃色～灰色配合物，這種配合物就沉積在牙冠上，使牙齒發(fā)育不全并出現(xiàn)黃染現(xiàn)象，被稱為“四環(huán)素牙”。一般認(rèn)為牙齒的著色，金霉素呈灰棕色，四環(huán)素和土霉素偏于黃色，去甲金霉素黃色最深。因此，妊娠期和授乳期的婦女及７～８周歲換牙期前的兒童，禁用四環(huán)素類抗生素。,四環(huán)素牙,實(shí)例分析,,下列處方合理嗎？ 某醫(yī)生用中西醫(yī)結(jié)合法治療支氣管炎，給患者服用四環(huán)素片和牛黃解毒片（含石膏）。試分析該用藥是否合理？,分析：不

56、合理。石膏中Ca2+能與四環(huán)素螯合，成為難吸收的四環(huán)素鈣，使兩者藥效同時降低。凡含金屬離子鐵、鈣、鎂、鋁等藥物皆應(yīng)避免與四環(huán)素類藥物同用。,構(gòu)效關(guān)系,,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,四個環(huán)是生物活性所必須的結(jié)構(gòu)，1-4位取代基是基本藥效團(tuán),,,,C-11~C-12a位雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對抗菌活性很重要，如改變則會降低抗菌活性,C-5 C-7C-9位的改造可以保留及增加活性。,6位的羥基易引起脫水和開環(huán)反應(yīng)，另

57、外6位羥基降低了脂溶性，影響體內(nèi)吸收。,OH,,活性必須,,差向異構(gòu)化，活性消失,,第四節(jié)氨基糖苷類抗生素,簡 介,氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素?？垢锾m氏陰性桿菌活性強(qiáng)，在臨床應(yīng)用較多，主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、巴龍霉素、新霉素等。,,,氨基糖苷類抗生素 分類,天然氨基糖苷類鏈霉素(streptomycin) 慶大霉素(gentamicin)卡那霉素(

58、kanamycin) 妥布霉素(tobramycin)西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)小諾米星(micronomicin) 大觀霉素(spectinomycin),半合成氨基糖苷類阿米卡星(amikacin) 奈替米星(netilmicin),結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì),屬苷類化合物。為環(huán)己多元醇（苷元）與氨基糖（配糖體）兩部分縮合而成，苷鍵易發(fā)生水解反應(yīng)。顯堿性。

59、因苷元和配糖體都含堿性基團(tuán)，如氨基和胍基，常與強(qiáng)酸配制成注射劑。固體對熱穩(wěn)定。除鏈霉素含醛基易被氧化外，本類藥物固體性質(zhì)穩(wěn)定，粉針劑可熱壓滅菌。（以原藥形式排出體外） 口服給藥不易吸收。本類藥物因含羥基，親水性強(qiáng)，脂溶性差，故需注射給藥。,,本類抗生素有較大的毒性，主要是作用于第八對腦神經(jīng)，引起不可逆性的聽力損害，甚至耳聾，尤其對兒童毒性更明顯。此外，本類藥物對腎臟也常有毒性。,毒性作用,性狀：本品為白色或類白色粉末，味微苦，有引濕

60、 性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。,典型藥物,,硫酸鏈霉素 Streptomycin Sulfate,,,鏈 霉 素,1944年用于臨床，水溶液穩(wěn)定，保存一周。,1. 對結(jié)核菌敏感，用于各種結(jié)核病，有奇效。2. 鼠疫、兔熱?。ㄊ走x）3. 腸球菌、鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎（與青霉素合用為首選治療）,典型藥物,,缺點(diǎn)：易產(chǎn)生耐藥性，可引起永久性耳聾。,課堂活動,因?yàn)榘⑼衅肥且辉獕A，只含一個堿性中心（叔胺），而鏈

61、霉素為三元堿，含三個堿性中心（兩個胍基和一個甲氨基）；硫酸為二元酸。故有上述系數(shù)比。,討論：硫酸阿托品結(jié)構(gòu)中，阿托品與硫酸的 系數(shù)比為2﹕1，硫酸鏈霉素中鏈霉素 與硫酸的系數(shù)比為什么為2﹕3？,穩(wěn)定性：本品含苷鍵，在酸性和堿性條件下容易水 解失效。在堿性溶液中迅速完全水解；在 酸性條件下分步水解：先水解生成鏈霉胍 和鏈霉雙糖胺，后者進(jìn)一步水解生成鏈霉 糖和

62、N-甲基葡萄糖胺。,,硫酸鏈霉素,鏈霉素的水解反應(yīng)式,鏈霉素,,,鏈霉胍,,鏈霉雙糖胺,,鏈霉糖,N-甲基葡萄糖胺,鑒別：本品在堿性條件下，水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重 排，產(chǎn)生麥芽酚，麥芽酚在微酸性溶液中與鐵離 子形成紫紅色配合物。此為鏈霉素特有的反應(yīng)， 稱麥芽酚反應(yīng)，可供鑒別。,,麥芽酚反應(yīng),,本品分子中的醛基受電子效應(yīng)的影響，既有還原性又有氧化性。易被氧化成鏈霉素酸而失效，也可被還原性藥物如維生素C

63、等還原失效。這在臨床配伍使用時須注意。,麥芽酚 紫紅色配合物,硫酸鏈霉素,本品加氫氧化鈉試液，水解生成的鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應(yīng)，顯橙紅色，此反應(yīng)稱坂口氏反應(yīng)，可用于鑒別。 另本品含硫酸根，顯硫酸鹽的鑒別反應(yīng)。,作用：本品臨床主要用于抗結(jié)核，對尿道感染、腸 道感染、敗血癥等也有效，與青霉素聯(lián)合應(yīng) 用有協(xié)同作用。缺點(diǎn)是易產(chǎn)生耐藥性，對

64、第 八對腦神經(jīng)有損害，可引起永久性耳聾。,硫酸鏈霉素,慶大霉素 Gentamycin,慶大霉素是小單孢菌產(chǎn)生的混合物。包括慶大霉素C1、C1a和C2，都是由脫氧鏈霉胺、紫素胺和N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺縮合而成的苷，三者抗菌活性和毒性相似。,,慶大霉素C1 R= -CH(CH3)NHCH3慶大霉素C1a R= -CH2NH2慶大霉素C2 R= -CH(CH3)NH2,,性狀：本品因含多個氨基，顯堿性，所以臨

65、床用其硫酸 鹽。硫酸慶大霉素為白色或類白色結(jié)晶性粉末， 無臭、有引濕性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、 丙酮或氯仿中不溶。作用：本品為廣譜的抗生素，臨床上主要用于銅綠假單 孢菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥、尿 路感染、腦膜炎和燒傷感染。,慶大霉素,相關(guān)鏈接,,據(jù)北京臨床藥學(xué)研究所分析1039例聾啞患者，在各種致聾原因的人數(shù)中，因藥物致聾的竟高達(dá)618人（59.5%），而藥

66、物致聾又都是小兒時因病使用氨基糖苷類抗生素引起的。特別是多種氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，使很多發(fā)育正常的兒童造成終生殘疾。,氨基糖苷類抗生素的耳毒性,實(shí)例分析,,下列處方合理嗎？ 某男，38歲，嚴(yán)重呼吸道感染，藥敏試驗(yàn)對青霉素和慶大霉素敏感。醫(yī)生擬用青霉素和慶大霉素聯(lián)合靜滴治療。試分析該用藥是否合理？,分析：不合理。若將青霉素和慶大霉素在同一輸液中靜滴，兩藥混合后，前者的β-內(nèi)酰胺環(huán)可與后者的氨基糖連接而致后者失活。凡β-內(nèi)

67、酰胺類和氨基糖苷類抗生素體外混合時，均產(chǎn)生類似結(jié)果。若臨床需聯(lián)用時，可將β-內(nèi)酰胺類抗生素靜滴，氨基糖苷類抗生素肌注。,第五節(jié)氯霉素類抗生素,簡 介,氯霉素1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到。由于結(jié)構(gòu)較簡單，第二年便能用化學(xué)方法全合成，并應(yīng)用于臨床。因其具引發(fā)再生障礙性貧血的毒性而應(yīng)用受限。為了降低其毒性，先后合成了其衍生物和類似物，前者有琥珀氯霉素和棕櫚氯霉素；后者有甲砜霉素。,氯霉素 Chloramphenicol,化學(xué)

68、名：D-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）- β-羥基-對硝基苯乙基]-2，2-二氯乙 酰胺。又名左霉素。,典型藥物,,,,,,氯霉素結(jié) 構(gòu),,α,β,羥基甲基,1,2,,母體：乙酰胺,,D-蘇式-（-）-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。,*,*,1R，2R（-） 1S，2S（+） 1S，2R（+） 1R，2S（+）,旋光性：本品含有兩個