藥物化學(xué)人衛(wèi)版-第八章-抗生素

1、第八章　抗生素,Antibiotics,1、抗生素定義,某些微生物的次生代謝產(chǎn)物或合成的類似物在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活對宿主不會產(chǎn)生嚴重的毒副作用 .,抑制病原菌的生長–用于治療細菌感染性疾病􀁺具有抗腫瘤活性–用于腫瘤的化學(xué)治療􀁺免疫抑制和刺激植物生長作用–抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面,2、應(yīng)用,3、抗生素來源,生物合成（發(fā)酵） 青霉素、紅

2、霉素化學(xué)全合成 氯霉素半合成方法 氨芐西林、羅紅霉素,半合成抗生素,通過結(jié)構(gòu)改造–增加穩(wěn)定性，降低毒副作用–擴大抗菌譜，減少耐藥性–改善生物利用度，–提高治療效力–或為了改變用藥途徑,4、分類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類）,β-內(nèi)酰胺類 四環(huán)素類 氨基糖苷類 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類,（1）抑制細菌細胞壁合成：β-內(nèi)酰胺類（2）與細胞膜相互作用：多粘菌素、短桿菌素（3）干擾蛋白質(zhì)合成：大環(huán)內(nèi)

3、酯類、 氨基糖苷類 、四環(huán)素類、氯霉素類 （4）抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：利福平,5、抗生素殺菌作用的主要機制,6、細菌對抗生素的耐藥機制,使抗生素分解或失去活性（水解酶或鈍化酶）使靶點發(fā)生改變 （自身突變或產(chǎn)生某種酶的修飾）細胞特性的改變細菌產(chǎn)生藥泵 將進入細胞的抗菌素泵出細胞,第一節(jié)　β-內(nèi)酰胺抗生素,β-Lactam Antibiotics,1、β-內(nèi)酰胺抗生素,含四元β-內(nèi)酰胺環(huán)（必需基團）抗生素β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與

4、細菌發(fā)生酰化作用，抑制細菌的生長 四個原子組成，分子張力比較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)，導(dǎo)致失活,–青霉素（西林）類（Penicillins）–頭孢菌素類（Cephalosporins）-非經(jīng)典,2、β-內(nèi)酰胺抗生素的分類,青霉素,頭孢菌素類,􀁺碳青霉烯（Carbapenem）􀁺青霉烯（Penem）􀁺氧青霉烷（Oxypenam）􀁺單環(huán)的β-內(nèi)酰胺（M

5、onobactam）,非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素,青霉烯,氧青霉烷,單環(huán)β-內(nèi)酰胺,碳青霉烯,8,1,2,3,5,6,7,3、共同的結(jié)構(gòu)特征,β-內(nèi)酰胺環(huán)：都有一個四元β-內(nèi)酰胺環(huán)羧基：除諾卡霉素為單環(huán)外，通過碳、氮與雜環(huán)稠合與N相連的碳原子上有羧基酰胺基側(cè)鏈： 6（7）位有酰胺側(cè)鏈,,1,2,4,5,6,7,4、立體化學(xué),稠合環(huán)不共平面沿著C-5和N-1（或C-6和N-1）軸折疊取代基的立體化學(xué)用α和β表示 青霉素類

6、 2S、5R、6R頭孢類 6R、7R,,主要學(xué)習(xí)內(nèi)容,一、青霉素類二、頭孢菌素類三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,一、青霉素類,天然青霉素用發(fā)酵的方法進行制備半合成青霉素在6-氨基青霉烷酸6APA上接上適當?shù)膫?cè)鏈，獲得穩(wěn)定性更好或抗菌譜更廣的、耐酸、耐酶的青霉素,青霉素,Benzylpenicillin芐青霉素，青霉素G（Penicillin G） 盤尼西林,1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名,（2

7、S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉monosodium（2S，5R，6R）-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino] -4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid,由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成,2、青霉素的結(jié)構(gòu)特征,4、發(fā)現(xiàn),第一個用于

8、臨床的抗生素 由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得,5、理化性質(zhì),有機酸（pKa 2.65~2.70）不溶于水，可溶于有機溶媒（醋酸丁酯） 常用鈉鹽或鉀鹽 水溶液在室溫下易分解 -用粉針，注射前新鮮配制,6、穩(wěn)定性,1）強酸性2）弱酸性3）堿性或酶4）胺和醇,1）強酸或HgCl2,生成青霉酸+青霉醛酸 青霉醛,,2)弱酸性(pH4.0),生成 青霉二酸 青霉醛+

9、青霉胺,,3)堿性條件或酶,生成 青霉醛+青霉胺,4)胺和醇,胺和醇向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻–生成青霉酰胺–和青霉酸酯,or NHR,7、注射給藥,不能經(jīng)口服給藥 胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解失去活性 只能注射給藥,細菌細胞壁成分,主要成分 粘肽 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽 由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成,細胞壁的生物合成,8、作用機制,抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻止細菌細 胞壁的合成，導(dǎo)致細菌死亡,作用機

10、制,青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結(jié)合 產(chǎn)生不可逆的抑制作用,選擇性,哺乳動物細胞無細胞壁細菌細胞有細胞壁，其作用具有較高的選擇性 G+的細胞壁粘肽含量比G-高， 青霉素對G+的活性比較高抗菌譜比較窄,9、青霉素類的過敏反應(yīng),某些病人中易引起過敏反應(yīng) 嚴重時會導(dǎo)致死亡 在臨床應(yīng)用中需嚴格按要求進行皮試后再進行使用,青霉素類的過敏原,外源性過敏原--蛋白多肽類雜質(zhì)

11、生物合成時帶入（殘留量）內(nèi)源性過敏原--高分子聚合物可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)、聚合,青霉素類交叉過敏反應(yīng),抗原決定簇是青霉噻唑基 不同側(cè)鏈的Penicillins都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇青霉噻唑基 青霉素類抗生素在臨床使用中常發(fā)生交叉過敏反應(yīng),,10、青霉素的缺點,1、對酸不穩(wěn)定 只能注射給藥，不能口服 2、抗菌譜比較狹窄 對G+效果比對G-的效果好 3、耐藥性-不耐酶4、有嚴重的過敏性反

12、應(yīng),11、天然存在的青霉素,青霉素N,青霉素V,青霉素X,青霉素G,青霉素K,,,,12、半合成青霉素􀁺,自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成Penicillins衍生物，取得重大進展口服的耐酸青霉素 廣譜青霉素 G+，G-耐酶青霉素改善口服效果，提高生物利用度,1）耐酸青霉素,青霉素V 引入電負性的O，誘導(dǎo)效應(yīng)，阻礙羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移增加對酸的穩(wěn)定性，可口服。V 的發(fā)現(xiàn)，使人們認識耐酸

13、青霉素的結(jié)構(gòu)特征：6位酰胺側(cè)鏈羰基α碳引入吸電性取代基,青霉素V,2）耐酶青霉素,出現(xiàn)了benzylpenicillin不敏感的葡萄球菌， β-內(nèi)酰胺酶或青霉素酶使其分解失活所致發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈含三苯甲基，對青霉素穩(wěn)定設(shè)想三苯甲基有較大的空間位阻，阻止化合物與酶活性中心結(jié)合空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，降低分子與酶活性中心的適應(yīng)性，R比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)，有保護作用甲氧西林及其一批耐酶抗生素都是根據(jù)這一設(shè)想設(shè)計、合成的,

14、奈夫西林,氯唑西林,甲氧西林,耐酶青霉素,苯唑西林鈉,不耐酸，不能口服，大劑量注射,廣泛使用,耐酶耐酸，作用強,3）廣譜青霉素,半合成的廣譜青霉素來源于對Penicillin N 的研究青霉素G對G+的作用強于對G-的作用從頭孢菌發(fā)酵液中分離到Penicillin N ，它對G+的作用遠低于Penicillin G，但對G-的效用則優(yōu)于G進一步研究表明，N的側(cè)鏈氨基是產(chǎn)生對G-活性的重要基團設(shè)計合成了一系列側(cè)鏈帶有氨基的半合

15、成青霉素,,氨芐西林Ampicillin,阿莫西林Amoxicillin,青霉素,阿莫西林Amoxicillin,又名： 羥氨芐青霉素,阿莫西林,1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名,(2S,5R,6R)-3,3二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物,2、臨床作用,,Amoxicillin和Ampicillion具有相同的抗菌譜對G+的作用同Pen

16、icillin，對G-(淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等)作用較強，但易產(chǎn)生耐藥性用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染,Amoxicillin的聚合反應(yīng),,聚合反應(yīng)Amoxicillin及其它側(cè)鏈含有氨基的半合成內(nèi)酰胺抗生素游離的氨基具有親核性，直接進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基速度隨結(jié)構(gòu)不同而不同,羧芐西林,磺芐西林,其它廣譜青霉素,側(cè)鏈引入COOH, SO3H等極性較大基團，擴大抗菌譜,對銅綠假單胞菌和變形桿菌作用

17、較強,結(jié)構(gòu)改造小結(jié),在青霉素的側(cè)鏈上引入吸電子基團，阻止側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，加之R基比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)也可能有保護作用，因此藥物對酶的穩(wěn)定性增加。在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(如氨基，羧基或磺酸基等)，擴大了抗

18、菌譜，不僅對革蘭陽性菌有效，對多數(shù)革蘭陰性菌也有效。得到一系列廣譜青霉素。,Penicillins的構(gòu)效關(guān)系,青霉素類半合成,半合成青霉素的原料 6-APA （6-氨基青霉烷酸）,芐青霉素 6-APA 各種青霉素,水解,縮合,,,主要內(nèi)容,重點藥物青霉素 結(jié)構(gòu)、名稱、穩(wěn)定性、作用機制、過敏反應(yīng)、耐藥性、缺點、結(jié)構(gòu)改造阿莫西林、氨芐西林的