天然藥物化基礎(chǔ)第八章 強(qiáng)心苷

1、《天然藥物化學(xué)基礎(chǔ)》,,【學(xué)習(xí)目標(biāo)】,【掌握】強(qiáng)心苷的概念、苷元結(jié)構(gòu)及其特點(diǎn)、強(qiáng)心苷的水解性質(zhì)、提取分離方法等;【熟悉】強(qiáng)心苷的分布及存在形式、糖和苷元的連接方式、檢識(shí)方法;【了解】強(qiáng)心苷的性狀及生物活性?！局攸c(diǎn)難點(diǎn)】強(qiáng)心苷元結(jié)構(gòu)及其特點(diǎn) 強(qiáng)心苷的水解性質(zhì)、檢識(shí)方法,【本章內(nèi)容】,第一節(jié) 概述第二節(jié) 結(jié)構(gòu)與分類(lèi) 一、強(qiáng)心苷元；二、強(qiáng)心苷的糖； 三、糖與苷元的連接第

2、三節(jié) 理化性質(zhì) 一、性狀；二、溶解性；三、水解性第四節(jié) 檢識(shí) 一、化學(xué)檢識(shí)；二、色譜檢識(shí)第五章 提取與分離 一、原生苷的提??；二、次生苷的提??；三、實(shí)例,【復(fù)習(xí)】,生物堿,苷,黃酮類(lèi),蒽醌類(lèi),香豆素類(lèi),強(qiáng)心苷,強(qiáng)心苷,皂苷,激素,,甾體類(lèi),【例】,西地蘭注射液,地高辛片：,西地蘭注射液,強(qiáng)心苷類(lèi)藥物,1、慢效強(qiáng)心苷：洋地黃片、洋地黃毒苷2、中效強(qiáng)心苷：地高辛、甲基地高辛3、速效強(qiáng)心苷：西地蘭、毒毛旋花子苷K

3、出自洋地黃（毛地黃、紫花毛地黃、吊鐘花、毒藥草）的葉子，有二十多種強(qiáng)心苷,地高辛,異羥基洋地黃毒苷；強(qiáng)心素,用于各種急性和慢性心功能不全以及室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)和撲動(dòng)等,通?？诜?，對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者則采用靜脈注射。,西地蘭,強(qiáng)心苷結(jié)構(gòu),,,糖,強(qiáng)心苷元,甾體,不飽和內(nèi)酯,強(qiáng)心苷 = 糖 + 強(qiáng)心苷元,第一節(jié) 概 述,一、概念：強(qiáng)心苷----存在于植物中具有強(qiáng)心作用的甾體苷類(lèi)化合物。強(qiáng)心苷元+糖 強(qiáng)心苷元=甾

4、體+不飽和內(nèi)脂環(huán) 甾體：環(huán)戊烷駢多氫菲 不飽和內(nèi)脂環(huán)：五、或六元環(huán) 糖：?jiǎn)翁恰⒌途厶?,強(qiáng)心苷,,R,,,分布：強(qiáng)心苷在植物界分布比較廣泛，主要存在于夾竹桃科、玄參科、百合科等植物中 。強(qiáng)心苷在植物體中主要存于花、葉、種子、鱗莖、樹(shù)皮和木質(zhì)部等組織器官中。 生物活性：用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等 心臟疾病，如洋地黃、地高辛、西地蘭等。 但強(qiáng)心苷類(lèi)能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)而引起惡心、嘔吐等反應(yīng)；且有劇毒，

5、若超過(guò)安全劑量，可使心臟中毒而停止跳動(dòng)。,二、分布、生物活性,,【例】,鈴蘭毒苷,第二節(jié) 結(jié)構(gòu)與分類(lèi),,,,糖,,強(qiáng)心苷元,3,17,,甾體不飽和五元環(huán),（L-鼠李糖）,一、強(qiáng)心苷元：（兩類(lèi)）,1. C17位有五元不飽和內(nèi)酯環(huán)——甲型強(qiáng)心苷(大部分) 2. C17位有六元不飽和內(nèi)酯環(huán)——乙型強(qiáng)心苷(較少),甾體+五元內(nèi)酯環(huán),甾體+六元內(nèi)酯環(huán),第二節(jié) 結(jié)構(gòu)與分類(lèi),洋地黃毒苷元,海蔥苷元,,,17,17,甲型強(qiáng)心苷,洋地黃毒糖,,洋地

6、黃毒糖-洋地黃毒糖-洋地黃毒糖-O-苷元,乙型強(qiáng)心苷,Rha—鼠李糖,二、強(qiáng)心苷的糖部分：,強(qiáng)心苷中糖均與苷元的C3結(jié)合形成苷，糖多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖。 葡萄糖 6-去氧糖 2,6-二去氧糖,第二節(jié) 結(jié)構(gòu)與分類(lèi),,2,5,6,,,,3,6-去氧糖,2，6-去氧糖,,,3,2,6位脫氧,6位脫氧,強(qiáng)心苷的糖,葡萄糖,（1）6-去氧糖 如L-鼠李糖、,強(qiáng)心苷的糖

7、,,,非去氧糖,D-葡萄糖,（2）6-去氧糖甲醚 如D-洋地黃糖、 L-黃花夾竹桃糖,強(qiáng)心苷的糖,,,,,（3）2,6-二去氧糖 2,6-二去氧糖 甲醚 如D-洋地黃毒糖、,,強(qiáng)心苷的糖,,,,,2,6-去氧糖,Ⅰ型強(qiáng)心苷,三、苷元與糖的連接方式,,,6-去氧糖,Ⅱ型強(qiáng)心苷,三、苷元與糖的連接方式,Ⅲ 型強(qiáng)心苷,三、苷元與糖的連接方式,強(qiáng)

8、心苷中，糖與強(qiáng)心苷元的C3-OH結(jié)合成苷。 糖和苷的連接方式有三種： Ⅰ型: 苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅱ型: 苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅲ型：苷元-（D-葡萄糖）Y 一般原生苷其末端多為葡萄糖。 植物中存在的強(qiáng)心苷以Ⅰ型和Ⅱ型為多。,三、糖和苷元的連接方式：,,X=1-3Y=1-2,,,強(qiáng)心苷＝,,糖,苷元,,,,葡萄糖,6－去氧糖,2，6－去氧糖,多與3-OH結(jié)合,

9、,,,,甲型：五元環(huán),乙型：六元環(huán),第二節(jié) 結(jié)構(gòu)與分類(lèi),甾體+內(nèi)酯環(huán),,內(nèi)酯環(huán),【例】,鈴蘭毒苷,,苷元：甲型糖：6-去氧糖,Ⅱ型強(qiáng)心苷,Ⅰ型強(qiáng)心苷,,,2,6-去氧糖,【例】,R1,R2,,【課堂練習(xí)】,P120-121一、1、2、5、10二、 11、12,【復(fù)習(xí)】,強(qiáng)心苷,,糖苷元,（6-去氧糖）,,不飽和內(nèi)酯環(huán)甾體母核,鈴蘭毒苷,（甲型）,糖與苷元以哪種方式連接？ ----Ⅱ型,強(qiáng)心苷有何理化性質(zhì)？如何檢識(shí)？

10、如何提??？,一、強(qiáng)心苷元分類(lèi),1. C17位有五元不飽和內(nèi)酯環(huán)——甲型強(qiáng)心苷(大部分) 2. C17位有六元不飽和內(nèi)酯環(huán)——乙型強(qiáng)心苷(較少),甾體+五元內(nèi)酯環(huán),甾體+六元內(nèi)酯環(huán),【復(fù)習(xí)】,洋地黃毒苷元,海蔥苷元,,,17,17,強(qiáng)心苷中，糖與強(qiáng)心苷元的C3-OH結(jié)合成苷。 糖和苷的連接方式有三種： Ⅰ型: 苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅱ型: 苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅲ型：苷元

11、-（D-葡萄糖）Y 一般原生苷其末端多為葡萄糖。 植物中存在的強(qiáng)心苷以Ⅰ型和Ⅱ型為多。,三、糖和苷元的連接方式：,,X=1-3Y=1-2,第三節(jié) 理化性質(zhì),一、性狀：無(wú)色晶體或無(wú)定形粉末, 旋光性（左旋），味苦 二、溶解性： 強(qiáng)心苷元——溶于氯仿等有機(jī)溶劑，難溶于水 強(qiáng)心苷——易溶于水、甲醇、乙醇,不溶于苯、

12、 乙醚、氯仿等親脂性溶劑。強(qiáng)心苷也有親脂性的，如洋地黃毒苷(不能做注射液),,強(qiáng)心苷水解,,,,酸水解--去氧糖的苷鍵—斷開(kāi),酶水解----非去氧糖的苷鍵—斷開(kāi),可被水解的結(jié)構(gòu)：,內(nèi)酯環(huán)—開(kāi)環(huán),,?；摰?,水解條件不同水解部位不同水解產(chǎn)物不同,,堿水解,強(qiáng)烈酸水解--脫掉糖，脫水,,,,（P115 ）比較強(qiáng)心苷在不同條件下的水解,第三節(jié) 理化性質(zhì),三、水解性 強(qiáng)心苷,,酸水解酶水解

13、堿作用,,溫和酸水解--去氧糖苷鍵斷,苷元不變（稀酸，短時(shí)間）強(qiáng)烈酸水解：--苷鍵全部斷，苷元脫水（高濃度酸，長(zhǎng)時(shí)間）,-- 水解非去氧糖苷鍵強(qiáng)心苷 次生苷+葡萄糖,,特定酶,-- 脫?；?、內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán),（一）酶水解----除去分子中的葡萄糖 強(qiáng)心苷 ★酶水解具有專(zhuān)屬性，不同的酶切斷不同的苷元。 植物酶，葡萄糖苷鍵斷開(kāi) 動(dòng)物酶，所有糖苷鍵斷開(kāi),第三節(jié) 理化性

14、質(zhì),,酶,次生苷 + β-D-葡萄糖苷,,三糖次級(jí)苷 + 葡萄糖,苷元 + 3洋地黃毒糖 + 葡萄糖,,紫花洋地黃酶,,蝸牛消化酶,酶水解,,,植物酶,,動(dòng)物酶,,,,,,,（二）酸水解1、溫和酸水解法---去氧糖苷鍵斷，苷元不脫水 條件：稀酸0.02mol/L～0.05 mol/L的鹽酸或硫酸 短時(shí)間（半小時(shí)至數(shù)小時(shí)）加熱回流,第三節(jié) 理化性質(zhì),實(shí)例：,0.02 – 0.05 mol/L HCl 或 H2SO

15、4，含水醇；短時(shí)間即可水解α-去氧糖苷鍵，而非去氧糖在此條件不易斷裂.,,,2，6-去氧糖,,（二）酸水解2、劇烈酸水解法----苷鍵斷，苷元脫水條件：3%～5%的鹽酸或硫酸，含水乙醇 加溫加壓,第三節(jié) 理化性質(zhì),,,,3,,,,,,（1）溫和酸水解,,（2）劇烈酸水解,,,,,,（三）堿水解 堿試劑主要使分子中的?；?、內(nèi)酯環(huán)裂開(kāi)、△ 20 （22）轉(zhuǎn)位及苷元異構(gòu)化 等。,第三節(jié) 理化性質(zhì),【

16、堂上練習(xí)】,P120一、3、4、7,第四節(jié) 檢識(shí),強(qiáng)心苷可用于檢識(shí)的 特征結(jié)構(gòu)包括： 糖 甾體母核 不飽和內(nèi)酯環(huán),,,,,第四節(jié) 檢識(shí),分為： 化學(xué)檢識(shí) 色譜檢識(shí)：紙色譜 薄層色譜法,,甾體母核的顯色反應(yīng)★不飽和內(nèi)酯環(huán)的顯色反

17、應(yīng)2,6-去氧糖的顯色反應(yīng),,,1、醋酐-濃硫酸反應(yīng) 樣品溶于冰醋酸，加濃硫酸-醋酐(1:20)，產(chǎn)生紅→紫→藍(lán)→綠等色變化，最后褪色。,（一）甾體母核的顯色反應(yīng),一、化學(xué)檢識(shí),A.樣品,,25%三氯醋酸乙醇液,紅色、紫色,,B.25%三氯醋酸乙醇液---3%氯胺T水液（4：1）,樣品,熒光反應(yīng),毛地黃強(qiáng)心苷類(lèi)的區(qū)別,,毛地黃毒苷類(lèi)：黃色 羥基毛地黃毒苷類(lèi)：蘭色 異羥基毛地黃毒苷類(lèi)：灰黃色,,,,2、三氯醋酸反應(yīng) ：,,3、氯仿

18、-濃硫酸反應(yīng) 樣品溶于氯仿，沿管壁滴加濃硫酸，氯仿層顯血紅色或青色，硫酸層顯綠色熒光。 4、三氯化銻或五氯化銻反應(yīng) 將樣品醇溶液點(diǎn)于 濾紙上，噴以20%三氯化銻（或五氯化銻）氯仿溶液（不應(yīng)含乙醇和水）干燥后，60-70℃加熱，顯黃色、灰藍(lán)色、灰紫色斑點(diǎn)。,一、化學(xué)檢識(shí),（一）甾體母核的顯色反應(yīng),（二）不飽和內(nèi)酯環(huán)的顯色反應(yīng),甲型強(qiáng)心苷類(lèi)由于C17位側(cè)鏈上有一個(gè)不飽和五元內(nèi)酯環(huán)，在堿性溶液中,雙鍵轉(zhuǎn)位能形成活性次甲基，從而能與某

19、些試劑反應(yīng)而顯色.。,,只有甲型強(qiáng)心苷呈陽(yáng)性，可用于區(qū)別甲型與乙型強(qiáng)心苷,五元不飽和內(nèi)脂環(huán)的顯色反應(yīng)（甲型強(qiáng)心苷反應(yīng)，乙型強(qiáng)心苷不反應(yīng)）,（三）2，6-去氧糖的顯色反應(yīng),1、Keller-Kiliani(K-K)反應(yīng)：試劑：冰醋酸中，F(xiàn)e3＋（FeCl3 或Fe2(SO4)3）＋濃硫酸顯色：醋酸層呈藍(lán)色或籃綠色適用范圍：含游離或可水解得到2，6－去氧糖 毛地黃毒苷類(lèi)：草綠色 羥基毛地黃毒苷類(lèi)：洋

20、紅色 異羥基毛地黃毒苷類(lèi)：黃棕色 2、噸氫醇反應(yīng)(xanthydrol)： 取強(qiáng)心苷固體樣品少許，加占噸氫醇試劑（10mg占噸氫醇溶于100ml冰醋酸，加1ml濃硫酸），置水浴上加熱3分鐘，分子中有2，6-去氧糖顯紅色。,,強(qiáng)心苷由于下列因素提取困難：1. 植物體中所含強(qiáng)心苷比較復(fù)雜，大多含量較低。2. 多數(shù)強(qiáng)心苷是多糖苷，常常與糖類(lèi)、皂苷、色素、鞣質(zhì)等共存，這些成分的存在往往能影響或改變強(qiáng)心

21、苷在許多溶劑中的溶解度。3. 植物中含有酶解強(qiáng)心苷類(lèi)的酶，植物原料在保存或提取過(guò)程中均可促使強(qiáng)心苷的酶解，產(chǎn)生次級(jí)苷，增加了成分的復(fù)雜性。,第五節(jié) 強(qiáng)心苷的提取,提取原生苷：抑制酶活性——1.原料要新鮮 2.采集后要低溫迅速干燥 3.保存期間要避免潮濕提取次級(jí)苷：利用酶活性——進(jìn)行酶解

22、 （最適宜的溫度25~40℃）※ 酸、堿對(duì)強(qiáng)心苷結(jié)構(gòu)的影響,1.原生苷的提?。盒迈r藥材為原料，抑制酶的活性。原生苷易溶于水、醇等極性溶劑，難溶于親脂性溶劑，故用70％～80％EtOH提取。2.次級(jí)苷的提?。豪妹傅幕钚裕?5～40℃進(jìn)行酶解。次級(jí)苷易溶于親脂性溶劑而難溶于水。一般用CHCl3提取，也可提取原生苷再進(jìn)行酶解，酶解完全后再用CHCl3萃取。,（一）提 取,（二）純 化,1.溶劑法,原料如果是種子或含油脂多時(shí)。1

23、)先用壓榨法或溶劑法脫脂，然后再用醇或稀醇提取。2)也可以先用醇或稀醇提取，提取液濃縮去醇后再以石油醚萃取脫脂，用氯仿-甲醇萃取除去親水性雜質(zhì)。,用乙醚、氯仿脫脂； 用鉛鹽法除去水溶性雜質(zhì)； 吸附法,2.鉛鹽沉淀法   鉛鹽可與一些成分（黃酮、醌類(lèi)、多糖、皂苷等）生成沉淀，與強(qiáng)心苷類(lèi)成分分開(kāi)。 但鉛鹽與雜質(zhì)生成的沉淀能吸附強(qiáng)心苷而導(dǎo)致?lián)p失。這種吸附和溶液中醇的含量有關(guān)。當(dāng)溶液中醇濃度

24、增大時(shí)，能降低沉淀對(duì)強(qiáng)心苷的吸附，但若醇濃度太高，則純化效果不好。例如：提取毛地黃強(qiáng)心苷時(shí)，水提取液用堿性Pb(AC)2試劑處理，強(qiáng)心苷損失達(dá)14％，若增加含醇量為40％，則并無(wú)損失，若醇的量大于50％，則純化效果差。,3.吸附法 活性炭吸附：將強(qiáng)心苷稀醇溶液通過(guò)活性炭，提取液中的葉綠素等脂溶性雜質(zhì)可被吸附而除去。 氧化鋁吸附：當(dāng)提取液通過(guò)Al2O3，溶液中糖類(lèi)、水溶性色素、皂苷等可被吸附，從而達(dá)到純化的目的。但強(qiáng)心苷亦有可

25、能被吸附而損失。 聚酰胺吸附：當(dāng)提取液通過(guò)聚酰胺柱層析時(shí)，可以除去鞣質(zhì)。,（三）分 離,2.逆流分配法： 也是利用分配系數(shù)的不同使混合苷分離。常用的溶劑系統(tǒng)為氯仿：甲醇：水，調(diào)節(jié)三者的比例，可以得到滿意的結(jié)果。（如果沒(méi)有逆流分配器，可以用一定數(shù)量的分液漏斗）,1.兩相溶劑萃取法： 利用強(qiáng)心苷在兩種互不相溶的溶劑中分配系數(shù)的不同而達(dá)到分離。,【本章小結(jié)】,一、概念：具有強(qiáng)心作用的甾體苷類(lèi)化合物。二、結(jié)構(gòu)：