ckd患者血壓管理的問題與爭議-成都20180830

1、CKD患者血壓管理的問題與爭議,查 艷,高血壓指南的歷史沿革,,1977,2003,JNC1~JNC7,2007,2010,2012,2013,2014,2017,2018,2003ESH/ESC,2007ESH/ESC,2013ESH/ESC,2018ESH/ESC,JNC8,,2013AHA/ACC,2017AHA/ACC,CHEP每年更新一次,1999CHEP,2018CHEP,2005中國,2010中國,2

2、015中國,2018中國,美國,歐洲,加拿大,中國,Clinical Trials Involving Hypertension,N Engl J Med 2016;375:1756-66 (PMID: 27806228),2017 AHA高血壓臨床實(shí)踐管理指南,1.Go AS,et al.Hypertension. 2014 Apr;63(4):878-85. 2.James PA,et al.JAMA. 2014 Feb 5;

3、311(5):507-20.3.Whelton PK, et al. 2017 High Blood Pressure Clinical Practice Guideline,2018ESC/ESH高血壓指南,2018中國高血壓防治指南,目 錄,2,1,7,,Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015,Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):37-5

4、5.,We pooled 1479 studies,19·1 million adults. Global age-standardised BP 127/78.7mmHg for men; 122.3/76.7mmHg for women Global age-standardised prevalence of raised BP 24.

5、1% in men and 20.1% in women The number of adults with raised BP increased from 594 million in 1975 to 1·13 billion in 2015,,最新國內(nèi)腎臟病合并高血壓患病率調(diào)查數(shù)據(jù),2015年中國AKI患病率調(diào)查數(shù)據(jù)共納入2?223?230例患者AKI患病率：7.0%，檢出率2%高血壓合并急性腎臟?。?2%,,La

6、ncet 2015; 386: 1465–71,,最新國內(nèi)腎臟病合并高血壓患病率調(diào)查數(shù)據(jù),The Lancet . 2012 ,379(9818) : 815-822,2012 中國CKD患病率調(diào)查數(shù)據(jù)共納入50550例患者CKD患病率：10.8%高血壓合并慢性腎臟?。?1.02%,,Prevalence and Awareness of HTN in CKD,Advances in Chronic K

7、idney Disease, Vol 22, No 2 (March), 2015: pp 88-95,高血壓是導(dǎo)致終末期腎臟病的重要原因,http://kidney.niddk.nih.gov/,美國終末期腎臟病的原因,J Am Heart Assoc. 2018;7:e008888.,38 276 adults from the NHANES48.4% in 1999–2000 to 45.4% in 2015–2016.,,不同

8、國家透析患者高血壓的患病率（DOPPS4）,DOPPS annual report 2012,DOPPS (April 2018),,高血壓的患病率高、控制率低,我國成年人高血壓總患病率為29.6%。我國高血壓知曉率、治療率和控制率依次為42.6%、34.1% 和9.3%。,Am J Hypertens.2014,27:1355,中國因高血壓死于慢性腎病、心血管疾病和糖尿病三大疾病的死亡負(fù)擔(dān)居于世界首位,Global Burden o

9、f Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):634-47,因高血壓死于三大疾病的死亡人數(shù)排名前十位國家：,中國、印度、俄羅斯、美國由于人口基數(shù)大和（或）疾病死亡率高，位居榜單前四位。1980-2010年，中等收入國家（如印度尼西亞）逐漸取代高收入歐洲國家（如英國）居于榜單前列

10、。,全球代謝性危險(xiǎn)因素與慢性病負(fù)擔(dān)協(xié)作組對高血壓、高血糖、高血脂和高體質(zhì)指數(shù)（BMI）四種代謝性危險(xiǎn)因素近30年來在全球慢性病負(fù)擔(dān)中的作用進(jìn)行了綜合闡述。研究者采用貝氏多層次模型（Bayesian hierarchical model），對來自全球187個國家25歲以上人群的近千份數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總分析。,H型高血壓 - 中國高血壓特征,,中國 vs 美國 葉酸嚴(yán)重缺乏 20-60% vs 0.06% MTHFR TT

11、基因型頻率高 25% vs 1-12%,中國六個城市（北京、沈陽、哈爾濱、上海、南京、西安）H型高血壓發(fā)病率75%-80.3%。,,N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16,Clinical trail on Hypertension,2017-2018 456 items,Pubmed on Hypertension,目 錄,2,1,7,,高血壓的發(fā)病機(jī)制,鹽和容量增加 RAAS

12、系統(tǒng)活性增加 交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高 血管活性物質(zhì)改變 EPO的應(yīng)用 SHPT(細(xì)胞內(nèi)[Ca2+] ↑),,,慢性腎臟病導(dǎo)致高血壓的機(jī)制,Peixoto AJ, et al. Curr Hypertens Rep. 2013 ;15(2):89,功能腎單位減少致鈉排泄障礙，血壓增高是引起壓力性利尿的必要機(jī)制腎功能正常的慢性腎臟病患者高血壓患病率也較高（25%-61%）腎臟的結(jié)構(gòu)異常通過活化RAS和交感神經(jīng)導(dǎo)致高血壓,腎-腦R

13、AS軸活化導(dǎo)致鹽敏感高血壓,The brain–gut–kidney axis hypothesis for hypertension and CKD,目 錄,2,1,7,,,James PA,et al.JAMA. 2013 Dec 18.,高血壓合并CKD患者血壓靶目標(biāo)值,2018ESH/ESC,,高血壓與死亡率的關(guān)系,Kovesdy CP, et al. Ann Intern Med. 2013;159,233,當(dāng)對收縮壓與舒

14、張壓進(jìn)行單獨(dú)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩者均與死亡率呈U型關(guān)聯(lián)，較低和較高水平的SBP和DBP都與死亡率明顯相關(guān),,研究結(jié)果：高危高血壓患者可以從強(qiáng)化降壓治療獲益,主要終點(diǎn)事件顯著下降25% 全因死亡顯著下降27%,P<0.001,P=0.003,N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16.,備注：主要終點(diǎn)事件包括心肌梗死、其他ACS、卒中、心力衰竭、心血管死亡強(qiáng)

15、化降壓組，收縮壓目標(biāo)值<120 mmHg；標(biāo)準(zhǔn)降壓組，收縮壓目標(biāo)值 <140 mmHg,強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比（121.5 vs 134.6 mmHg）,,強(qiáng)化降壓減低14%的心血管事件發(fā)生,Lancet. 2016 Jan 30;387(10017):435-43.,,強(qiáng)化降壓的腎臟風(fēng)險(xiǎn)事件無顯著差異,,Lancet. 2016 Jan 30;387(10017):435-43.,Proteinuria,America

16、n Journal of Hypertension, 2015,28(9), 1150–1156.,This study showed that a difference in SBP is independently associated with a rapid eGFR decline in the general Japanese population, and that the association of SBP on th

17、e decline of renal function was greater in subjects with proteinuria compared with those without proteinuria.,a nationwide database of 141,514 subjects who participated in the annual “Specific Health Check and Guidance i

18、n Japan” checkup in 2008 and 2010.,Systolic blood pressures at baseline and the 2-year change in the eGFR.,Classification of hypertension stages according to blood pressure levels, presence of cardiovascular risk factors

19、, hypertension-mediated organ damage, or comorbidities,Type 2 Diabetic Kidney Disease,Current Hypertension Reports (2018) 20:64,AIPRD Study Group. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control

20、, proteinuria, and angiotensinconverting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:244–252.,Impact of achieved blood pressures on mortality risk and end-stage renal disease among a large,

21、diverse hypertension population. J Am Coll Cardiol 2014;64:588–597,,Hyperhomocysteinemia,A total of 460 (44.14%) CKD patients had H-type hypertension.,J Clin Hypertens (Greenwich). 2016:1–10,Multicenter maintenance hemod

22、ialysis patients Cohort in Guizhou (n=2316),,,MHD患者血壓變異率VIM與PEW的關(guān)系,Pediatric Research,2017.doi: 10.1038/pr.2017.293.,透析患者BPV受透析間期體質(zhì)量增長率、透析前收縮壓、貧血及繼發(fā)性甲旁亢影響，與握力相關(guān)。,目 錄,2,1,7,,高血壓合并CKD的治療決策,高血壓合并CKD患者降壓藥物的選擇去腎動脈交感神經(jīng)術(shù)透析及

23、CKD并發(fā)癥的處理高血壓合并CKD治療的新靶點(diǎn),,,高血壓合并CKD患者降壓藥物的選擇,James PA,et al.JAMA. 2013 Dec 18.,?首先使用對CKD最有利的藥物-AECI或ARB ?大多數(shù)抗高血壓方案中應(yīng)包括利尿劑?選擇長效降壓藥（如：CCB）?多種降壓藥聯(lián)合應(yīng)用,Drug treatment strategy for hypertension and CKD,2018ESC/ESH高血壓指南,N

24、 Engl J Med. 2013 Nov 14;369(20):1892-903.,ACEI 聯(lián)合 ARB 降低尿蛋白,,1993年建立六萬人的慢性疾病研究隊(duì)列,1994年開展高血壓的遺傳流行病研究,1998年開展ACEI類藥物的基因組學(xué)研究,Idea,Drug,,數(shù)百位科研工作者15 年心血，數(shù)億元前期投入,創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)階段,探索開發(fā)階段,正式開發(fā)階段,0,15,5,10,2001年 依葉臨床前研究,2004年依那普利合并葉酸

25、治療高血壓的臨床流行病研究,2006年：在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”發(fā)表文章證實(shí)安全性,2005年高血壓/Hcy與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)前瞻性研究的病例對照分析,2005年依葉治療高血壓的臨床試驗(yàn)研究,2007年：在“柳葉刀”發(fā)表文章確認(rèn)療效,2008年3月依葉獲SFDA批準(zhǔn)上市,2008年5月-2015年啟動20,000人的大型隨機(jī)對照雙盲上市后研究中國腦卒中一級預(yù)防研究(CSPPT),,,,馬來酸依那普利葉酸片-H型高血壓首選基礎(chǔ)用藥,,

26、,Hcy激活RAAS系統(tǒng),Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 49–58,ACEI + 葉酸,JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2016.4687,,延緩腎功能下降 44%,CCB：氨氯地平加量至10 mg降壓效果更優(yōu),結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞洲人群中絡(luò)活喜 從5 mg加量至10 mg，與應(yīng)用5mg相比， 可以顯著降低SBP和DBP，分別下降13.3/9.2mmHg

27、,2013年，Kazuomi Kario等對兩項(xiàng)亞洲III/IV期開放試驗(yàn)進(jìn)行了回顧性分析，在輕中度高血壓人群中對絡(luò)活喜®從5 mg加量至10 mg的降壓效果進(jìn)行了量化，并對安全性進(jìn)行了觀察。,Vascular Health and Risk Management 2013:9 695–701.,Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. ;13(Suppl 1):67-72,氨氯地平 平穩(wěn)有效

28、控制24小時(shí)血壓,開放、交叉對照研究，共40名輕中度高血壓患者接受起始劑量絡(luò)活喜®5 mg / 天或硝苯地平控釋片30mg/天，如治療2周后血壓未達(dá)標(biāo)（舒張壓<90mmHg或較基線降低10%以上），將劑量加倍。治療期12周，應(yīng)用24h動態(tài)血壓監(jiān)測評估了兩藥降壓效果絡(luò)活喜組90%的患者最終加量至10 mg/d,氨氯地平控制清晨血壓效果好,,控制清晨血壓升高的根本途徑是使用長效降壓藥物，如長效鈣通道阻滯劑或腎素-血管緊張素

29、-醛固酮系統(tǒng)抑制劑。,,VALUE研究顯示：氨氯地平降壓更平穩(wěn) 顯著降低清晨血壓及最后4小時(shí)血壓,Pedersen OL, et al. J Hypertens. 2007;25(3):707-12,纈沙坦更好,氨氯地平更好,ADVANCED-J研究顯示，氨氯地平聯(lián)合ARB比ARB加量治療更有效控制糖尿病患者清晨血壓,Miyauchi K, et al. Circ J. 2012;76(9):2159-66,研究共納入263例2型糖尿

30、病合并難治性高血壓患者，隨機(jī)分為氨氯地平聯(lián)合ARB組（n=131）和ARB加量組（n=132），觀察1年后患者清晨血壓的變化。結(jié)果顯示，氨氯地平聯(lián)合ARB比ARB加量更有效控制高血壓患者清晨血壓。,氨氯地平聯(lián)合ARB組,ARB加量組,Rahman M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(6):989-1002,ALLHAT研究顯示：氨氯地平平穩(wěn)控制血壓，顯著延緩eGFR下降,ALLHAT研究為

31、隨機(jī)雙盲、活性藥物對照研究。入選患者為55歲以上合并危險(xiǎn)因素的高血壓患者，其中氨氯地平組治療9048人，劑量為2.5-10mg/d，氯噻酮組治療15255人，劑量為12.5-25mg/d，賴諾普利組治療9054人，劑量為10-40mg/d下圖是ALLHAT研究中對比第6年氨氯地平組、氯噻酮組與賴諾普利組患者腎功能的結(jié)果，結(jié)果顯示，與氯噻酮組相比，氨氯地平組顯著延緩eGFR下降,6年時(shí)氯噻酮組eGFR,6年時(shí)氨氯地平組eGFR,6年時(shí)賴

32、諾普利組eGFR,基線eGFR ≥90,基線eGFR 60-89,基線eGFR <60,,,,,,,P<0.001,P<0.001,P=0.001,eGFR(mL/min/1.73 m2),,,,,,,eGFR: 腎小球?yàn)V過率,mL/min/1.73m2,P<0.05,氨氯地平聯(lián)合治療顯著減少蛋白尿,0,-2.5,-5,-500,-750,-1000,-1250,,,蛋白尿改變值（mg/d）,纈沙坦,氨氯地平+纈

33、沙坦,P<0.01,,0,-10,-20,-30,-40,-50,,氨氯地平組,利尿劑組,蛋白尿自基線變化（%）,108例糖尿病腎病1期伴高血壓患者，觀察降壓治療對腎臟指標(biāo)的影響。氨氯地平聯(lián)合ARB較ARB單藥顯著減少蛋白尿。,本研究為回顧性研究，觀察ARB單藥治療血壓不達(dá)標(biāo)的慢性腎病伴高血壓患者，加用氨氯地平或利尿劑對腎病的影響。結(jié)果顯示，氨氯地平組顯著減少尿蛋白。,Yilmaz MI, et al. Clin J Am S

34、oc Nephrol. 2010;5:1174–81Takenaka T, et al. Clin Exp Hypertens. 2011;33(4):210-5,高血壓合并CKD的治療,高血壓合并CKD患者降壓藥物的選擇去腎動脈交感神經(jīng)術(shù)透析及CKD并發(fā)癥的處理高血壓合并CKD治療的新靶點(diǎn),,腎交感神經(jīng)激活效應(yīng) 高血壓、心力衰竭的進(jìn)展 腎素釋放 R

35、AAS過度激活腎小管重吸收增加 水鈉儲留 腎血管收縮 腎血流減少興奮交感中樞 全身交感激活,Prog Cardiovasc Dis, 2009, 52(3): 243-248. Am J Cardiol, 2010, 105(4): 570-576.,,,,2013年ESH公布的指南將RDN術(shù)治療難治性高血壓列為IIb類適應(yīng)癥,,指南推薦,法國高血壓學(xué)會于2012年發(fā)布專家共識，

36、推薦RDN術(shù)用于難治性高血壓病人,奧地利高血壓學(xué)會于2012年發(fā)布專家共識，推薦RDN術(shù)用于難治性高血壓病人,J Am Heart Assoc. 2013 Oct; 2(5): e000375.,Am J Physiol Renal Physiol. 2015 Oct 1; 309(7): F583–F594.,,去腎動脈交感神經(jīng)術(shù)通過抑制DC細(xì)胞和T細(xì)胞活化，減弱Ang II誘導(dǎo)高血壓及腎臟炎癥,Circ Res. 2015 Aug

37、28; 117(6): 547–557.,高血壓合并CKD的治療,高血壓合并CKD患者降壓藥物的選擇去腎動脈交感神經(jīng)術(shù)透析及CKD并發(fā)癥的處理高血壓合并CKD治療的新靶點(diǎn),,,,高血壓,難以耐受,,透析低血壓難以耐受,,血壓正常,正常,升高,高血壓合并透析的處理,,CKD及透析患者降壓藥劑量應(yīng)用,王海燕，腎臟病學(xué)（第三版）2008年,高血壓合并CKD的治療,高血壓合并CKD患者降壓藥物的選擇腎臟去交感神經(jīng)治療透析及CKD并發(fā)癥

38、的處理高血壓合并CKD治療的新靶點(diǎn),,,,RAAS系統(tǒng)：腎素（原）受體，血管肽酶抑制劑 （ACE2, NEP, ECE-1），醛固酮合酶抑制劑，兒茶酚胺肽酶（ renalase）基因治療疫苗 PMD3117（Ang I），Cyt006（Ang II）非藥物治療：控制呼吸（<10次），激活壓力感受器調(diào)節(jié)腸道微生物菌群,高血壓合并CKD治療的新靶點(diǎn),不同模式血液凈化治療高血壓,血液透析血液透析濾過血液灌流CRRT..

39、....,,小 結(jié),中國CKD患病率為10.8%，CKD患者高血壓發(fā)病率61.2%（H型高血壓44.1%）；全國高血壓發(fā)病率為29.6%，血壓控制率及知曉率極低。高血壓合并CKD患者首選首先使用對CKD最有利的AECI或ARB，CCB宜選用長效降壓制劑，注意腎功能對降壓藥物的影響及血液凈化過程中降壓藥物劑量的調(diào)整。調(diào)節(jié)腸道微生物菌群及不同模式血液凈化治療等方式是高血壓合并CKD患者治療的新靶點(diǎn)。,,,致謝 （排名不分先后）,