專家講課ckd患者shpt治療的國際共識與解讀

1、CKD-MBD患者SHPT治療國內(nèi)外共識與指南PTH范圍解讀,P-ROC-2013.12-001 Valid Until 2015.12,專業(yè)資料,僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士參考,背景關于CKD-MBD,自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營養(yǎng)不良”及“腎性骨病”范疇擴大為“慢性腎?。–KD）相關性礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成為當前全球腎臟病界關注及研究的熱點1。,卜磊, et al., Chin J

2、 Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.,背景繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）,SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一1，也是CKD-MBD患者中最常見的異常表現(xiàn)之一2。PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發(fā)生率增加顯著相關3。,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的

3、專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530.Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49.,S

4、HPT的發(fā)病機制1,4,背景SHPT在CKD-MBD患者中大量存在,A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38.WH Hörl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8.,CKD患者血鈣、血磷和血iPTH異常的患病率隨疾病進展而不斷升高1,CKD：慢性腎病；GFR：腎小球濾過率；iPTH：全段甲狀旁腺激

5、素。,SHPT以PTH水平過度升高、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝失衡為特征2。,對來自SEEK這項有153個研究中心參加的、以社區(qū)為基礎的、前瞻性、非干預性、觀察性隊列臨床研究中1814例CKD患者基線數(shù)據(jù)進行的一項橫斷面分析，旨在確定未接受維生素D治療的CKD患者循環(huán)血液中Vit D、PTH、鈣和磷的相互關系，更好地初步確定Vit D缺乏造成的影響。,關于CKD-MBD患者SHPT治療的國內(nèi)外指南,《活性維生素D的合理應用》專家協(xié)作組 |

6、中國 1活性維生素D在CKD SHPT中合理應用的專家共識,K/DOQI | 美國 3慢性腎病骨代謝及疾病臨床實踐指南,KDIGO | 國際性 4CKD-MBD診斷、評估、預防和治療的臨床實踐指南,2003,2005,2009,2012,5份指南均對CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監(jiān)測進行了規(guī)范，并就如何使用Vit D、控制異常iPTH水平提出了建議。,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J

7、Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.JSDT,日本透析醫(yī)學會雜志.2012, 45(4): 301-306.K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113).慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診療指導. 2013.,K/DOQI：

8、美國腎臟病基金會腎臟病預后質(zhì)量倡議；JSDT：日本透析治療協(xié)會； KDIGO：改善全球腎臟病預后組織。,,JSDT | 日本 2CKD-MBD臨床實踐指南,《中華醫(yī)學會腎臟病學分會－慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診療指導》5CKD-MBD診斷、評估、預防和治療的臨床實踐指南,2013,PTH水平的目標范圍各指南間的比較,CKD 3期,CKD 4期,CKD 5期或透析,*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5,K/DOQI, Am J

9、 Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.JSDT,日本透析醫(yī)學會雜志.2012, 45(4): 301-306.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診療指導. 2013

10、,理想水平未知,正常上限的2－9倍,PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標范圍的差異,iPTH不僅可作為甲狀旁腺功能的指標，而且從某種程度可以反映骨代謝狀態(tài)1，因此，5項指南均采用血iPTH作為評價PTH水平的指標。各指南定義iPTH靶范圍的目的不同1，2，3。目前尚無大規(guī)模干預性研究證實合適的iPTH范圍。PTH檢測方法尚不統(tǒng)一，指南需兼顧不同的檢測方法3，4。iPTH的分布存在人群差異。,JSDT,日本透析醫(yī)學會雜志.20

11、12, 45(4): 301-306.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診療指導. 2013.,* JSDT進行的一項為期3年的縱向研究顯示：iPTH＜120 pg/ml的患者死亡風險顯著低于iPTH在180-360 pg/ml范圍內(nèi)的對

12、照組患者2。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.JSDT,日本透析醫(yī)學會雜志.2012, 45(4): 301-30.Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.KDIGO, Kidney International 2009;

13、76 (Suppl 113).,PTH水平的目標范圍解讀：iPTH靶目標設定的目的不同,,KDIGO觀點,著眼于全因死亡風險和心血管死亡風險4,,KDIGO指南設定慢性透析患者的理想iPTH水平為正常水平的2－9倍4,VDRA：Vit D受體激動劑；MICS：營養(yǎng)不良-炎癥復合體綜合征,K Kalantar-Zadeh, et al., Kidney International (2010) 78 (Suppl 117), S10-S

14、21. K Kalantar-Zadeh, et al., Kidney International (2006) 70 ,771-780.,PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標水平的界定—— K/DOQI指南,N=58000,對來自美國58058例MHD患者為期2年的大型、全國性歷史隊列研究數(shù)據(jù)進行的一項前瞻性分析，旨在調(diào)查腎性骨營養(yǎng)不良患者與生存率的不同多變量模型。,PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標水平的界定 (5D期

15、) —— KDIGO指南,iPTH>600的HD患者全因及心血管死亡風險均增加（DOPPS研究）,F Tentori et al., Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.,對10年來來自925家透析機構(gòu)、參與了I-III期國際性隊列研究（DOPPS研究）、持續(xù)透析＞ 180天的25588例ESRD患者數(shù)據(jù)進行的一項前瞻性分析，旨在描述12個國家中HD患者隨時間推移的礦物質(zhì)代謝情況，并確定鈣、磷、PTH

16、水平與患者死亡風險的相關性。,F Tentori et al., Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.,PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標水平的界定 (5D期) —— KDIGO指南,,參照組,N=25529,iPTH>600的HD患者全因死亡風險顯著升高（DOPPS研究）,對10年來來自925家透析機構(gòu)、參與了I-III期國際性隊列研究（DOPPS研究）、持續(xù)透析＞ 180天的25588例ES

17、RD患者數(shù)據(jù)進行的一項前瞻性分析，旨在描述12個國家中HD患者隨時間推移的礦物質(zhì)代謝情況，并確定鈣、磷、PTH水平與患者死亡風險的相關性。,n=27,404；日本HD患者,P=0.0320,P=0.0180,P=0.0173,P=NS,P=NS,P=NS,NS：無統(tǒng)計學顯著性。圖表中所有P值均為與參考組相比的P值。,Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 20

18、08; 12(1):49-54.,PTH水平的目標范圍解讀：JSDT指南 iPTH目標水平的界定 (5D期) ：3年縱向研究,對來自日本27404例HD患者為期3年的大型、全國性隊列研究數(shù)據(jù)進行的一項流行病學研究，旨在描述日本HD患者隨時間推移的礦物質(zhì)代謝情況，并確定鈣、磷、PTH水平與患者死亡風險的相關性。,R Dukkipati et al., J Ren Nutr. 2010;20(4):243-254.,PTH水平的目標范圍

19、解讀：JSDT指南 iPTH目標水平的界定 (5D期) ：5年隨訪研究,iPTH在100-150 pg/ml范圍的HD患者5年全因死亡風險最低,MICS：營養(yǎng)不良-炎癥復合體綜合征,N=748； 美國維持HD患者,對來自美國748例穩(wěn)定MHD患者進行一項為期5年的隨訪研究，旨在確定MHD患者中營養(yǎng)不良炎癥+低水平iPTH與死亡風險的相關性。,血中可檢測部分,1. JF. HABENER, et al. , The Journal o

20、f cell biology 1979;Vol 80:715-731.2. FY Xie et al. , J Nephrol Dialy Transplant 2011;20(2):168-172.,PTH水平的目標范圍解讀：PTH檢測方法不同,J-C Souberbielle et al., Kidney Int. 2006;70:345-350.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (

21、Suppl 113).,PTH水平的目標范圍解讀：PTH檢測方法不同,各檢測方法與Allegro 法測得的150、300 pg/ml等濃度的iPTH數(shù)值(均為第二代檢測),K/DOQI目標的制定使用了Allegro法測定iPTH1，但該方法也許將不再使用2與Allegro法測得的150 pg/ml和300 pg/ml等濃度的iPTH范圍分別為80-323 pg/ml和160-638 pg/ml1,M Wolf et al., J

22、Am Soc Nephrol 2008;19:1379-1388.,PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標水平的界定 (5D期) —— 人種差異,對5110例白人，979例西班牙人，3214例黑人HD患者進行的一項前瞻性、對比性隊列研究，旨在確定活化維生素D療法對不同種族HD患者生存風險的相關性。,活性VD(如骨化三醇等)是治療SHPT的重要藥物,25(OH)D 缺乏（<15 ng/ml）以及不足（<16-32 ng/ml

23、）均與PTH水平增高、骨礦物質(zhì)密度（BMD）減少和髖骨骨折發(fā)生增高相關1。維生素D的不足和缺乏在3-5期CKD患者中普遍存在，而Vit D充足可能帶來的風險極小，因此KIDGO相信對Vit D進行檢測并治療Vit D不足會帶來臨床獲益。在CKD 3-4期患者中，預防和治療Vit D不足確實減少了多數(shù)患者SHPT的發(fā)生頻率和嚴重程度1?；钚訴it D是治療SHPT的重要藥物，不僅有利于SHPT相關骨病的治療，也有利于SHPT所致的全

24、身其他臟器損害的好轉(zhuǎn)2。各指南均明確將骨化三醇等活性Vit D作為降低PTH的治療藥物1-5。,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)

25、.JSDT,日本透析醫(yī)學會雜志.2012, 45(4): 301-306.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診療指導 2013.,小劑量持續(xù)療法主要適用于輕度SHPT患者或中重度SHPT患者維持治療階段用法：骨化三醇0.25μg，每天一次，口服大劑量間歇療法（沖擊療法）主要適用于中重度SHPT患者用法,骨化三醇治療CKD-MBD患者SHPT的劑量方案,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Neph

26、rol Nov. 2005, Vol 21, No. 11.,不良反應,臨床報告中最常見的不良反應為高鈣血癥可能發(fā)生與維生素D過量相似的不良反應，如高血鈣綜合征或鈣中毒偶見的急性癥狀：食欲減退、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛或上腹部痛和便秘慢性癥狀：肌無力、體重降低、感覺障礙、發(fā)熱、口渴、煩渴、多尿、脫水、情感淡漠、發(fā)育遲緩以及泌尿道感染 并發(fā)高鈣和高磷血癥的患者可能發(fā)生鈣質(zhì)沉著。 敏感體質(zhì)的患者可能發(fā)生皮疹、紅斑、瘙癢和風疹等過敏

27、反應,美多芭產(chǎn)品說明書 2011年8月4日.,羅蓋全®產(chǎn)品說明書 2013年05月09日.,禁忌癥,禁用于已知對羅蓋全®或同類藥品及其任何賦 形劑過敏的患者禁用于與高血鈣有關的疾病禁用于有維生素D中毒跡象的患者,美多芭產(chǎn)品說明書 2011年8月4日.,羅蓋全®產(chǎn)品說明書 2013年05月09日.,結(jié)論,SHPT是CKD-MBD一個不容忽視的重要表現(xiàn)類型有必要在透析前即對SHPT進行早期、規(guī)律監(jiān)測

28、由于檢測技術的差異，強有力的臨床證據(jù)有限，目前對PTH的靶目標范圍設定證據(jù)力度較弱。推薦根據(jù)生化指標的變化趨勢及所有CKD-MBD相關檢測結(jié)果來決定治療方案，而非使用單一實驗室指標活性Vit D依舊是目前治療SHPT的有效手段，應重視CKD 3-5期CKD-MBD患者活性Vit D的補充,羅蓋全簡明處方資料（ 更新日期：2013 年05 月09 日）【藥品名稱】通用名稱：骨化三醇膠丸商品名稱：羅蓋全® Rocaltro

29、l® 英文名稱：Calcitriol Soft Capsules 【適應癥】1. 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松； 2. 慢性腎功能衰竭尤其是接受血液透析患者之腎性骨營養(yǎng)不良癥； 3. 術后甲狀旁腺功能低下； 4. 特發(fā)性甲狀旁腺功能低下； 5. 假性甲狀旁腺功能低下； 6. 維生素D依賴性佝僂病； 7. 低血磷性維生素D抵抗型佝僂病等。【用法用量】口服，具體方法如下： 1. 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松：推薦劑量為每次0.25mg

30、，每日二次。2. 腎性骨營養(yǎng)不良（包括透析患者）：起始階段的每日劑量為0.25mg。后根據(jù)血鈣等生化指標及病情調(diào)整劑量。大多數(shù)患者最佳用量為每日0.5至1.0mg之間。3. 甲狀旁腺功能低下和佝僂?。和扑]起始劑量為每日0.25mg，晨服。如生化指標和病情未見明顯改善，則每隔2~4周增加劑量。4. 老年患者：老年患者無需特殊劑量，但建議監(jiān)測血鈣和血肌酐濃度。5. 嬰兒及兒童：本品的溶液劑型適用于嬰兒和兒童。同成人，應在測定血鈣水平

31、的基礎上確定每日最佳劑量。2歲以內(nèi)的兒童，推薦的每日參考劑量為0.01~0.1mg /kg體重,【不良反應】臨床報告中最常見的不良反應為高鈣血癥。由于骨化三醇能產(chǎn)生維生素D的作用，所以可能發(fā)生的不良反應與維生素D過量相似，如高血鈣綜合征或鈣中毒（取決于高血鈣的嚴重程度及持續(xù)時間）。偶見的急性癥狀包括食欲減退、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛或上腹部痛和便秘。慢性癥狀包括肌無力、體重降低、感覺障礙、發(fā)熱、口渴、煩渴、多尿、脫水、情感淡漠、發(fā)育遲

32、緩以及泌尿道感染。并發(fā)高鈣和高磷血癥的患者（濃度大于6mg/100ml或1.9mmol/l）可能發(fā)生鈣質(zhì)沉著。對敏感體質(zhì)的患者可能會發(fā)生過敏反應包括皮疹、紅斑、瘙癢和風疹。長達15年臨床使用本品治療的所有適應癥，結(jié)果顯示不良反應的發(fā)生率很低，包括高鈣血癥在內(nèi)的發(fā)生率為0.001%或更低。【禁忌】 本品禁用于與高血鈣有關的疾病，亦禁用于已知對本品或同類藥品及其任何賦形劑過敏的患者； 禁用于有維生素D中毒跡象的患者。【注意事項