ckd-mbd治療國(guó)際共識(shí)和指南解讀-張凌

1、CKD-MBD治療國(guó)際共識(shí)與指南解讀,張 凌,背景關(guān)于CKD-MBD,自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良”及“腎性骨病”范疇擴(kuò)大為“慢性腎病（CKD）相關(guān)性礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成為當(dāng)前全球腎臟病界關(guān)注及研究的熱點(diǎn)1。,卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.Kidney International (20

2、09) 76 (Suppl 113), S3-S8.,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）,SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類(lèi)型之一1，也是CKD-MBD患者中最常見(jiàn)的異常表現(xiàn)之一2。PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發(fā)生率增加顯著相關(guān)3。,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apher

3、esis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530.Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49.,SHPT的發(fā)病機(jī)制1,4,SHPT在CKD患者中大量存在,A Levin et al., Kidney International 20

4、07; 71: 31-38.WH Hörl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8.M Michael and D Garcia. Nephrology Nursing Journal. FindArticles.com. 26 Apr, 2011.,CKD患者血鈣、血磷和血iPTH異常的患病率隨疾病進(jìn)展而不斷升高1,CKD：慢性腎??；GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率；iP

5、TH：全段甲狀旁腺激素。,SHPT以PTH水平過(guò)度升高、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝失衡為特征2。SHPT嚴(yán)重程度隨CKD患者GFR水平的下降而不斷加重，至病情發(fā)展至第5期及開(kāi)始透析治療時(shí)，幾乎所有患者均有受累3。,關(guān)于CKD-MBD患者治療的國(guó)內(nèi)外指南,《活性維生素D的合理應(yīng)用》專(zhuān)家協(xié)作組 | 中國(guó) 2活性維生素D在CKD SHPT中合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí),K/DOQI | 美國(guó) 1慢性腎病骨代謝及疾病臨床實(shí)踐指南,JSDT | 日本 3

6、對(duì)長(zhǎng)期透析患者SHPT治療的臨床實(shí)踐指南,KDIGO | 國(guó)際性 4CKD-MBD診斷、評(píng)估、預(yù)防和治療的臨床實(shí)踐指南,2003,2005,2006,2009,4份指南均對(duì)CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監(jiān)測(cè)進(jìn)行了規(guī)范，并就如何使用Vit D、控制異常iPTH水平提出了建議。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.活性維生素D在慢性腎臟病

7、繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí), Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),K/DOQI：美國(guó)腎臟病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議；JSDT：日本透析治療協(xié)會(huì)； KDIGO：改

8、善全球腎臟病預(yù)后組織。,PTH、鈣、磷監(jiān)測(cè)各指南間的比較,,,,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDI

9、GO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),PTH、鈣、磷監(jiān)測(cè)解讀：推薦的監(jiān)測(cè)起始時(shí)間,K/DOQI指南和KDIGO指南均建議從CKD 3期（GFR＜60 ml/min/1.73m2）開(kāi)始對(duì)患者的血鈣、磷、PTH等生化指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)1,2。K/DOQI指南認(rèn)為：當(dāng)患者GFR低于60 ml/min/1.73m2時(shí)，血PTH水平開(kāi)始上升。SHPT隨著腎功能惡化而進(jìn)展，在此期間，血磷、血鈣水

10、平發(fā)生改變且造成SHPT病情持續(xù)惡化。因而上述指標(biāo)的監(jiān)測(cè)應(yīng)GFR降至60 ml/min/1.73m2以下時(shí)開(kāi)始1。KDIGO指南指出：患者可能在CKD 3期開(kāi)始出現(xiàn)CKD-MBD生化異常的改變，因此，需從CKD 3期開(kāi)始進(jìn)行CKD-MBD的檢測(cè)2。KDIGO指南建議兒童患者的生化監(jiān)測(cè)應(yīng)從CKD 2期開(kāi)始1。研究顯示：兒童患者，尤其是腎臟疾病緩慢進(jìn)展的兒童患者，早在CKD 2期時(shí)即發(fā)生PTH升高。CKD-MBD兒童患者生物化學(xué)異常

11、與兒童患者成長(zhǎng)及心臟功能異常顯著相關(guān)。,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),血鈣、血磷的目標(biāo)范圍各指南間的比較,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用

12、的專(zhuān)家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),血鈣、血磷的目標(biāo)范圍解

13、讀：如何使用鈣、磷相關(guān)數(shù)據(jù),JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.,JSDT1：推薦將血P、血鈣維持在目標(biāo)范圍置于維持

14、PTH在目標(biāo)范圍更高的優(yōu)先級(jí)使用血磷和糾正后的血鈣作為選擇治療方法的指征KDIGO2：對(duì)高血磷的治療提出“酌情推薦”——降低升高的血磷，維持正常的血鈣尚無(wú)安慰劑對(duì)照RCT就治療高血磷是否對(duì)CKD患者臨床結(jié)局的改善有益進(jìn)行過(guò)研究在某些患者中，將血磷水平降至目標(biāo)水平可能難以實(shí)現(xiàn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)3：要求鈣、磷水平維持在目標(biāo)值范圍。 Ca×P應(yīng)<55mg2/dL2KDIGO2：治療方案的確定基于病情的動(dòng)態(tài)變化，而非某一

15、項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)血磷的波動(dòng)性高于血鈣，因此Ca×P主要由血磷水平?jīng)Q定，其臨床實(shí)用性不大建議對(duì)個(gè)體的血鈣和磷的水平共同評(píng)估，來(lái)指導(dǎo)臨床治療，而非Ca×P,DOPPS July 26, 2011Serum Calcium (albumin corrected),Excludes patients with albumin 7 g/dl.,Mean=,,Serum Phosphorus,Mean=,,元素鈣含量：醋酸鈣

16、( CaAc ) = 每 1g 含元素鈣 250mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 含元素鈣 400mg結(jié)合磷的量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 可結(jié)合磷 45mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 可結(jié)合磷 39mg 經(jīng)計(jì)算，每mg醋酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（45 ÷250）約為

17、 每mg碳酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（39 ÷400）的2倍 臨床研究結(jié)果表明 1,2,3：醋酸鈣與磷的結(jié)合能力約為碳酸鈣的 2 倍! 相比碳酸鈣發(fā)生高鈣血癥率低，安全性更高！ 1. d‘Almeida Filho EJ, et al. Sao Paulo Med J. 2000 Nov 9;118 (6):179-84. 2. Emmett M, Kidney Int. Su

18、ppl. 2004; (90):S25-32 3. Clinical Nephrology, Vol. 45 No.2-1996 (111-119),醋 酸 鈣 與 碳 酸 鈣 比 較,KDOQI guideline 2003,,摘自：慢性腎臟?。巴肝觯┑呐R床實(shí)踐指南Ⅱ 王海燕 王梅 P360頁(yè) 表22圖中紅色虛線(xiàn)表示K/DOQI對(duì)含鈣的磷結(jié)合劑所提供的元素鈣每日所攝入量的限制值：＜1500mg/日,--18

19、00mg,--1000mg,1800mg,1500mg,1200mg,1000mg,180mg,175mg,270mg,117mg,,醋 酸 鈣 與 碳 酸 鈣 比 較,在含相等量的元素鈣情況下：碳酸鈣結(jié)合了(43±39mg)磷，醋酸鈣卻結(jié)合了其2倍多的磷！ (106±23mg),P＜0.05,Mai ML, et al. Kidney international.1989; 36:690-695,醋 酸 鈣 與

20、 碳 酸 鈣 比 較,PTH水平的目標(biāo)范圍各指南間的比較,CKD 3期,CKD 4期,CKD 5期或透析,*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Aph

21、eresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,PTH水平的目標(biāo)范圍解讀：iPTH目標(biāo)范圍的差異,iPTH既是甲狀旁腺功能指標(biāo)，也反映骨代謝狀態(tài)1，4項(xiàng)指南均采用血iPTH作為重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。除KDI

22、GO外，其他指南均對(duì)患者的iPTH指定了明確且相對(duì)較窄的目標(biāo)范圍1-4。CKD 5期中，JSDT建議的iPTH水平最低。KDIGO指南建議的目標(biāo)范圍最廣。K/DOQI指南中CKD 5期患者的目標(biāo)PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH預(yù)測(cè)低轉(zhuǎn)化型和高轉(zhuǎn)化型骨病的能力確定的4。該目標(biāo)的制定使用了Nichols iPTH測(cè)定方法，但該方法將不再使用4KDIGO近期研究顯示iPTH在150-300 pg/ml的范圍內(nèi)時(shí)并不總

23、能預(yù)測(cè)潛在的骨組織學(xué)或骨折，尤其在單獨(dú)使用該指標(biāo)時(shí)更是如此4,5,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.KDI

24、GO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,血液透析患者，n=27 404,P=0.0320,P=0.0180,P=0.0173,P=NS,P=NS,P=NS,NS：無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。圖表中所有P值均為與參考組相比的P值。,Shigeru Nakai, et al., Therapeu

25、tic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.,PTH水平的目標(biāo)范圍解讀：JSDT指南 iPTH目標(biāo)水平的界定：3年縱向研究,DOPPS July 26, 2011Serum PTH,Mean=,,Restricted to patients with PTH values < 3000 pg/mL,PTH水平的目標(biāo)范圍解讀：iPTH目標(biāo)水平的界定 ——KDIGO指南,KDIG

26、O, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.,RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),維生素D（Vit D）水平的監(jiān)測(cè)K/DOQI指南與KDIGO指南的比較,觀察性研究顯示Vit D水平低與臨床預(yù)后不良有關(guān)，CKD患者Vit D缺乏或不足可能

27、導(dǎo)致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的監(jiān)測(cè)1。,K/DOQI指南與KDIGO指南對(duì)于25(OH) D的建議比較2,3,Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.KDIG

28、O, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),SHPT治療建議K/DOQI指南,不能有效降低血PTH水平；血清總鈣＜9.5 mg/dl，且血磷＜4.6 mg/dl,CKD 3-4期,CKD 5期或透析,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s26, 2003.,SHPT治療建議中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),專(zhuān)家共識(shí)建議的

29、SHPT治療原則,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí), Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.,CKD 3-5期的患者，血漿iPTH超過(guò)相應(yīng)目標(biāo)范圍（CKD 3期＞70 pg/ml，CKD 4期＞110 pg/ml，CKD 5期或透析＞300 pg/ml）時(shí)，需給予活性Vit D制劑；治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積小于55 mg2/dl2。,SHPT治療建議

30、JSDT指南,JSDT控制慢性透析患者甲狀腺功能的臨床實(shí)踐指南,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.,SHPT治療建議KDIGO指南,,重癥SHPT藥物治療失敗者，建議行甲狀旁腺切除術(shù),CKD 3-5期患者,CKD 5D患者,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.,Per

31、cent of Patients with Prior Parathyroid Surgery,*Number of patients with non-missing for Prior Parathyroid Surgery. Data for comparison countries are from the initial prevalent cross-section of patients at each facilit

32、y, DOPPS 4 (2009-2011).,活性VitD治療SHPT K/DOQI指南,活性Vit D治療的適用情況：活性Vit D制劑：骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。應(yīng)用活性Vit D治療時(shí)，應(yīng)綜合患者的血鈣、血磷和血PTH水平，任意上述指標(biāo)發(fā)生改變時(shí)均建議調(diào)整治療劑量。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s16-s19, 20

33、03.,活性VitD治療SHPTJSDT指南,透析患者開(kāi)始活性Vit D治療的時(shí)機(jī)：iPTH水平遠(yuǎn)高于目標(biāo)范圍的上限，同時(shí)血磷、血鈣均低于目標(biāo)水平的上限。如果血磷、血鈣在目標(biāo)范圍內(nèi)，且iPTH水平在活性Vit D大劑量間歇治療后維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，則可轉(zhuǎn)換為口服活性Vit D制劑或其類(lèi)似物進(jìn)行維持治療。僅在透析患者循環(huán)磷、鈣及PTH水平同時(shí)維持在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)，才能判定活性Vit D治療成功。,JSDT, Therapeutic A

34、pheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.,活性VitD適應(yīng)證 KDIGO指南,骨化三醇或Vit D類(lèi)似物對(duì)CKD 3-5D期患者的作用改善體內(nèi)異常的礦物質(zhì)平衡減少SHPT發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)Vit D的適應(yīng)證CKD 3-5期：糾正了可調(diào)控因素后PTH仍進(jìn)行性升高且持續(xù)維持在正常上限以上，建議使用骨化三醇或Vit D類(lèi)似物CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建議使用骨化三醇、或Vit

35、D類(lèi)似物、鈣激動(dòng)劑、或鈣激動(dòng)劑與骨化三醇/Vit D類(lèi)似物聯(lián)合用藥。CKD 5期患者iPTH降至正常上限2倍以下時(shí)，減少或停用骨化三醇、Vit D類(lèi)似物和/或鈣激動(dòng)劑。有高鈣、高磷血癥的CKD 5期患者，建議減少或停用骨化三醇或其他Vit D制劑。,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.,活性VitD是治療SHPT的重要藥物中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),活性維生素D在

36、慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí), Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.,活性Vit D的適應(yīng)證：,CKD 3-5期患者，血漿iPTH超過(guò)相應(yīng)目標(biāo)范圍；治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積小于55 mg2/dl2。無(wú)腎功能迅速惡化，愿接受隨訪(fǎng)的患者,常用活性Vit D制劑：,骨化三醇1-α(OH)D3,骨化三醇劑量方案：,小劑量持續(xù)療法大劑量間歇療法（沖擊療法）,我國(guó)

37、目前對(duì)CKD-MBD的治療現(xiàn)狀：極不重視：不查PTH、不處理高血磷 大多在嚴(yán)重SHPT （已經(jīng)出現(xiàn)骨骼畸形） ，才開(kāi)始使用藥物治療治療方法、藥物劑量、療程不統(tǒng)一缺乏嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)（尤其是PTH等）若PTH過(guò)度抑制，ABD隨之發(fā)生血鈣、磷及CaXP過(guò)高，轉(zhuǎn)移性鈣化發(fā)生甲狀旁腺切除術(shù)（PTX）未得到普及,PTX術(shù)后5年隨訪(fǎng),2004年開(kāi)始在國(guó)內(nèi)大量開(kāi)展PTX治療SHPT !,目前已完成PTX手術(shù)治療SHPT共220例 圍手術(shù)

38、期死亡率 0.9%（2/220）,治療的是腎性骨病，調(diào)節(jié)的是Ca、P、PTH，影響的是全身臟器。注意CKD-MBD的治療應(yīng)該早、小、目標(biāo)、持久戰(zhàn)早：早期。監(jiān)測(cè)要早，治療要早。?。哼m當(dāng)?；钚訴itD劑量要從小(劑量)開(kāi)始，防止高磷血癥。 目標(biāo)：治療前，治療中，都不要忘記目標(biāo)范圍。 PTH不要抑制過(guò)渡，Ca， P之值不要維持過(guò)高。持久戰(zhàn)：多數(shù)病人需要終生治療，要堅(jiān)持達(dá)標(biāo)后也要復(fù)查.當(dāng)前，CKD-MBD的治療尚不