高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)解讀

1、,高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)2013年8月,,高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)2013年8月,目錄,核心信息,目前中國(guó)高尿酸血癥（Hyperuricemia, HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢(shì)。HUA是多種心血管危險(xiǎn)因素及疾病 （代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HUA治療前建議進(jìn)行分型診斷，以利

2、于治療藥物的選擇。,核心信息,生活指導(dǎo)、避免引起HUA的因素是預(yù)防HUA的核心策略。痛風(fēng)作為與HUA直接因果相關(guān)的疾病，應(yīng)嚴(yán)格控制血尿酸（Serum Uric Acid，SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長(zhǎng)期維持。對(duì)于無(wú)癥狀的HUA，共識(shí)建議也應(yīng)予以積極、分層治療。,前言,隨著我國(guó)人民生活水平的不斷提高，HUA的患病率呈逐年上升趨勢(shì)。特別是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達(dá)5%~23.5%

3、 ，接近西方發(fā)達(dá)國(guó)家的水平。HUA是代謝性疾?。ㄌ悄虿?、代謝綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與痛風(fēng)更是密不可分。,前言,近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)于HUA與代謝性疾病及其他系統(tǒng)疾病的相關(guān)性有了更多新的研究和認(rèn)識(shí)。但對(duì)于無(wú)癥狀HUA是否有必要治療及治療標(biāo)準(zhǔn)等問(wèn)題，尚未達(dá)成一致意見(jiàn)。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)組織專(zhuān)家共同制定《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，為臨床上有效控制 HUA提供指導(dǎo)作用。

4、,目錄,HUA流行病學(xué),HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，男性高于女性HUA有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較同期國(guó)內(nèi)其他地區(qū)HUA患病率高與該地區(qū)人們攝入過(guò)多含嘌呤高的海產(chǎn)品、動(dòng)物內(nèi)臟、肉類(lèi)食品以及大量飲用啤酒等因素有關(guān),中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1998,2（2）：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308；中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué).2004年第6卷第6期：1083-1084,HUA的危害,大量的研究證據(jù)顯示：

5、HUA與代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687,美國(guó)2007-2008年全國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果,HUA與代謝綜合征顯著正相關(guān),美國(guó)第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（1988-1994）對(duì)8669例年齡在20

6、歲以上的患者分析表明，隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，SUA水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)。,1.The American Journal of Medicine (2007) 120： 442-447；2.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 1038-1044；3.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62.

7、,一項(xiàng)國(guó)內(nèi)924例非糖尿病患者（年齡>40歲）隨訪(fǎng)3.5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較SUA正常者增加95%。將SUA按四分位分層后，最高分位組較最低分位組糖尿病風(fēng)險(xiǎn)分別增加145%（男）及39%（女）。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加17%2。Abbas Dehghand等對(duì)4,536例基線(xiàn)非糖尿病患者長(zhǎng)達(dá)10.1年的隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)，SUA是糖尿病發(fā)生的一個(gè)強(qiáng)大而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。,

8、1.Endocrine, 2011, 40: 109-116；2. Diabetes Care, 2009, 32: 1737-1742；3. DIABETES CARE , VOLUME31, NUMBER2, F EBRUARY 2008,模型1：校正年齡與性別后；模型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動(dòng)脈壓+高密度脂蛋白,HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,SUA是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)18個(gè)前瞻性隊(duì)列研

9、究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示：HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(校正RR 1.41, 95% CI 1.23–1.58)；SUA水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)增加13% (95% CI 1.06 –1.20),Arthritis Care Res (Hoboken), 2011, 63: 102-110,研究ID,風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI),小結(jié)：HUA加重代謝綜合征，與其互為因果,HUA是如下代

10、謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素： 2型糖尿病、高血壓高尿酸血癥與如下代謝綜合征顯著相關(guān)： 高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥,SUA可預(yù)測(cè)心血管及全因死亡,1.Arthritis Rheum, 2009, 61: 225-232；2.Atherosclerosis, 2013, 226:220-2273.Atherosclerosis, 2011, 219: 334-341,我國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，對(duì)41,879 例男性和

11、48,514 例女性（年齡均>35歲），平均隨訪(fǎng)8.2 ±1.3 年。結(jié)果顯示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血壓和糖尿?。┮约暗臀Ｈ巳海═C85 mm Hg,無(wú)降糖和降壓用藥史）患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HUA是缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Weir等對(duì)2498例急性缺血性卒中患者，血清尿酸水平與卒中后90天的轉(zhuǎn)歸情況以及遠(yuǎn)期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡

12、的關(guān)系分析：校正卒中嚴(yán)重程度和其他預(yù)后因素后，血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨著尿酸水平的增高而增加血尿酸水平增高可提示90天時(shí)，患者的預(yù)后不良血管事件的發(fā)生率隨尿酸水平的增高而增加：尿酸每增加100μmol/L,HR = 1.27 （95% CI：1.18 -1.36,P<0.0001）最新的PREMIER研究證實(shí)，SUA≤270μmol/L與急性缺血性卒中短期預(yù)后非常好（30天）呈正相關(guān) ( OR: 1.76, 95% CI為

13、 1.05–2.95),Stroke, 2003, 34: 1951-1956;,HUA是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,SUA是全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素HUA增加冠心病發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)；女性的相關(guān)性更為顯著HUA是心衰、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素SUA≤270μmol/l（≤4.5 mg/dl）的患者各種程度腦卒中的發(fā)生率均顯著降低降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴(kuò)張型心肌病的左室功能降低SUA可有效

14、預(yù)防心血管及全因死亡的發(fā)生,SUA升高顯著增加糖尿病腎病患病率,入選2108例2型糖尿病患者，探討尿酸與糖尿病腎病的關(guān)系。結(jié)果顯示：尿酸升高可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低以及蛋白尿產(chǎn)生，增加糖尿病腎病患病風(fēng)險(xiǎn)；HUA還是腎衰竭的顯著預(yù)測(cè)因素。,如圖，ACR和SUA濃度對(duì)腎病飲食改良 (MDRD)產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其GFR也降低（MDRD為GFR評(píng)估公式）,Chin Med J 2011;1

15、24(22):3629-3634,ACR：尿白蛋白肌酐比MDRD：腎科常用肌酐計(jì)算公式 P＜0.05,MDRD,SUA(μmol/L),ACR(mg/g),SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素,血尿酸>392μmol/L，發(fā)生慢性腎衰風(fēng)險(xiǎn)明顯增加：男性增加94%（HR 1.94 ，95% CI 1.20–3.14,P=0.007) 女性增加420%（HR 5.20 ,95% CI 1.90–14.2, P=0.01)

16、,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素,2449例不同尿酸水平的參試者的隊(duì)列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)增加74%（95% CI 33–127%）,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,小結(jié)：HUA是腎病獨(dú)立危險(xiǎn)因素

17、,嚴(yán)重危害腎臟功能,SUA水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生糖尿病腎病及腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)HUA顯著降低慢性腎病患者生存率降低SUA有益于腎臟疾病的控制,HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因,隨著SUA水平的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高研究證實(shí)：血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率為30.5%；血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率僅為0.6%高尿酸血癥的程

18、度亦與痛風(fēng)的發(fā)作年齡密切相關(guān)：血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥0.52mmol/L（9mg/dL）時(shí)發(fā)作的平均年齡為39歲,1.Arthritis Rheum 2004,51:321-325；2. Jounrnl of Family Practice,無(wú)論尿酸高低，痛風(fēng)均應(yīng)降尿酸治療,由于應(yīng)激反應(yīng)，在急性期尿酸會(huì)轉(zhuǎn)移到組織間隙，同時(shí)腎臟排泄尿酸增加，因此有部分患者血尿酸水平不高。

19、研究顯示11%-49%的痛風(fēng)患者急性期血尿酸水平正常，但痛風(fēng)發(fā)作說(shuō)明血尿酸濃度已經(jīng)超飽和，因此降尿酸是關(guān)鍵。,1.Journal of Family Practice. 2011 ;60(10) : 618-620.2.Ann. rheum. Dis. (1974), 33, 304,血尿酸越低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率越低,入選267例有過(guò)＞1次發(fā)作史的痛風(fēng)患者，調(diào)查其血尿酸水平和痛風(fēng)復(fù)發(fā)率的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，血尿酸＜300μmol/L患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)率不

20、到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者復(fù)發(fā)率將近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多,1.Arthritis Rheum 2004;51:321–5.2. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Arthritis Care & Research. 2012; 64(10): 1431-1446,小

21、結(jié)：HUA是痛風(fēng)發(fā)生的最重要生化基礎(chǔ),HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因無(wú)論血尿酸高低，痛風(fēng)均應(yīng)降尿酸治療血尿酸越低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率越低將SUA控制在300μmol/L以下更有利于減少痛風(fēng)的復(fù)發(fā)，加速痛風(fēng)石的溶解,目錄,HUA的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn),正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測(cè)：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL),HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn),HUA的分型診斷,(注：尿酸清除率Cua

22、=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA),目 錄,HUA患者SUA的控制目標(biāo)及治療起點(diǎn),控制目標(biāo)：SUA420μmol/L（男性）SUA >360μmol/L（女性）,HUA的治療,一般治療 生活指導(dǎo)生活方式改變包括：健康飲食、限制煙酒、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和控制體重等。改變生活方式同時(shí)也有利于對(duì)伴發(fā)癥（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血癥及高血壓）的管理。積極開(kāi)展患者醫(yī)學(xué)教育，提高患者防病治病的意識(shí)，提高治療依從性。,1.Curr O

23、pin Rheumatol, 2011, 23: 192-202;2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,薈萃分析顯示：即使經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的飲食控制也只能降低10%~18%的SUA或使SUA降低70~90μmol/L,HUA的治療,避免長(zhǎng)期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物建議經(jīng)過(guò)權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類(lèi)及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對(duì)于需服用利尿劑且合并HUA的患

24、者，避免應(yīng)用噻嗪類(lèi)利尿劑。小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險(xiǎn)因素 積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。,痛風(fēng)的治療路徑,急性期治療,降尿酸治療,SUA是否達(dá)標(biāo)？,否,是,SUA的控制目標(biāo)：SUA最低控制目標(biāo)為＜360μmol/L； ＜3

25、00μmol/L更有利于控制痛風(fēng)的癥狀和體征,HUA的治療路徑,每3個(gè)月檢測(cè)SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長(zhǎng)期控制目標(biāo)：SUA<360μmol/L(痛風(fēng)者<300μmol/L),無(wú)效,降尿酸藥物的選擇,目前臨床常見(jiàn)藥物包含：抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）包括別嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的藥物：包括：苯溴馬隆，丙磺舒代表藥物：苯溴馬?。阂种颇蛩猁}在腎小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而

26、降低血中尿酸鹽的濃度,Cleve Clinic J Med, 2002, 69: 594-608.,由于90以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛,降尿酸藥物作用機(jī)制比較,近曲小管,別嘌呤醇,苯溴馬隆,常見(jiàn)降尿酸藥物對(duì)比,密切監(jiān)測(cè)別嘌呤醇的超敏反應(yīng),主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi)，最常見(jiàn)的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類(lèi)利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。超敏反應(yīng)在美國(guó)發(fā)生率是1：1000，比較嚴(yán)重的有：s

27、tevens-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥系統(tǒng)性疾病（嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、脈管炎、以及主要器官的疾?。┪墨I(xiàn)報(bào)道死亡率達(dá)20%~25%。,Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461,密切監(jiān)測(cè)別嘌呤醇的超敏反應(yīng),研究證明，別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原 HLA- B*5801密切相關(guān)基因陽(yáng)性率：中國(guó)漢族、泰國(guó)人 6-8%朝鮮族CKD 3期患者 12%白

28、人 僅為2%因此，2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）建議：亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應(yīng)該進(jìn)行HLA- B*5801快速PCR檢測(cè)，對(duì)于結(jié)果陽(yáng)性的患者禁止使用建議有條件時(shí)在用藥前先進(jìn)行基因檢測(cè)2008年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)已經(jīng)對(duì)于準(zhǔn)備使用別嘌呤醇的患者實(shí)施該基因的檢測(cè),1.Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-14612.Clin Pharmacol Ther, 2013, 93:

29、153-158.,立加利仙®降尿酸達(dá)標(biāo)率高,Clin Rheumatol. 2007;26:1459-65,研究證實(shí)苯溴馬隆（100-200mg/天）與別嘌醇（200-300mg/天）相比，苯溴馬隆組血尿酸下降更多，起效更快，達(dá)標(biāo)率更高,苯溴馬隆溶解痛風(fēng)石療效優(yōu)于別嘌呤醇,63例慢性痛風(fēng)結(jié)石患者（男性60例，女性3例），平均年齡57.8 歲，平均痛風(fēng)病程為12.1年。苯溴馬隆組的平均用藥劑量為101±11 mg/

30、天，別嘌呤醇組的平均用藥劑量為320±88 mg/天。苯溴馬隆組的血尿酸效果，痛風(fēng)石溶解消失時(shí)間，以及每月的結(jié)石縮小速度等方面的療效，均優(yōu)于別嘌呤醇組(p值均小于0.01）。,Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 47, No. 4, August 15, 2002, pp 356–360,*組間比較P＜0.01,其他降尿酸藥物,非布

31、索坦：一種非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑2009年在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)該藥的服用劑量為40mg或80mg，每日一次。目前在國(guó)內(nèi)尚未上市尿酸酶：可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶，主要有：重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase )，主要用于重度HUA、難

32、治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者；培戈洛酶（Pegloticase）一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國(guó)和歐洲上市用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。目前在中國(guó)尚未上市。,降尿酸藥物聯(lián)合治療,單藥治療不能使SUA控制達(dá)標(biāo)時(shí)，可以考慮聯(lián)合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合同時(shí)，其他排尿酸藥物也可以作為合理補(bǔ)充（在適應(yīng)癥下應(yīng)用），如氯沙坦、非諾貝特等。如果仍不能達(dá)標(biāo)，還可以聯(lián)合培戈洛酶。,降

33、尿酸藥應(yīng)持續(xù)使用,在一項(xiàng)200例痛風(fēng)和高尿酸血癥患者，采用苯溴馬隆治療（50-150mg/天）長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪(fǎng)研究證實(shí)：從治療的第一個(gè)月開(kāi)始，痛風(fēng)的明顯發(fā)作變得少見(jiàn)，關(guān)節(jié)損害的總?cè)藬?shù)也明顯減少。從第二年開(kāi)始，幾乎沒(méi)有痛風(fēng)發(fā)作。 結(jié)果表明：持續(xù)降尿酸治療比間斷服用者更能有效控制痛風(fēng)發(fā)作，故在SUA達(dá)標(biāo)后應(yīng)持續(xù)使用，定期監(jiān)測(cè)。,S Afr Med J, 1981, 59: 701-706.,總結(jié),高尿酸血癥作為代謝