高尿酸血癥和痛風(fēng)治療

1、提 綱,痛風(fēng)與高尿酸血癥的定義及發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)及其危害診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型篩查和預(yù)防控制目標(biāo)及干預(yù)治療切點(diǎn)治療,一、定義,高尿酸血癥和痛風(fēng)是嘌呤代謝障礙性疾病高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）：是指血尿酸濃度超過(guò)正常范圍的上限痛風(fēng):持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過(guò)飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結(jié)晶析出，沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征,,

2、,,,痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,二、流行病學(xué)及危害,我國(guó)發(fā)病率逐年升高，特別是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達(dá)5%-23.5%，接近西方發(fā)達(dá)國(guó)家的 水平，男性高于女性，且有一定的地區(qū)差異。當(dāng)尿酸分別為600 umol/L（注：尿酸單位化學(xué)換算關(guān)系為1mg/dl=59.5umol/L，參照新的文獻(xiàn)及臨床方便性考慮，本文按1mg/dl=60umol/L進(jìn)行換算）時(shí)，MS的發(fā)生率分別為18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.

3、7%，呈顯著正相關(guān)[1]。[1] Choi HK. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in Individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007. 120: 442-447.,危害,HUA是T2DM發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著SUA水平的升高而增加[2]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較SUA正常者增加95%

4、SUA是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者可能存在因果關(guān)系。尿酸與腎動(dòng)脈性高血壓相關(guān)，尤其是使用利尿劑者[3]。HUA顯著增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]，可能與HUA降低CHD患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療( percutaneous coronarylntervention，PCI)后血流及再灌注、增加再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。 SUA水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。 HUA是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和

5、最直接病因。HUA不能等同于痛風(fēng)。僅依據(jù)SUA水平既不能確定痛風(fēng)的診斷，也不能排除診斷。[2] Jia Z. Zhang X. Kang S. et al. Serum uric acid levels and incidence of impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus: A mcta-analysis of cohort studies. Diabetes R

6、es Clin Pract. 2013.101: 88-q6[3] Cannon PJ. Stason WB. Demartini FE. et al Hyperuricemia Jn primary and renal hypertension. N Engl J Med. 196b. 275: 457-464.[4] Stack AO. Haniey A. Casserly LF. et al. Independem and

7、conjoint associations of gout and hyperuricaemia with total and cardiovascular monality. QJM. 20 1 3, 1 06: 64 7-b58,三、診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型,診斷標(biāo)準(zhǔn)： 國(guó)際上將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹SUA水平：男性>420 umol/L，女性>360 umol/L。,,分型診斷：

8、 HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測(cè)尿尿酸水平。根據(jù)SUA水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.51 mg?kg-1?h-1，尿酸清除率≥6.2 ml/min （三）混合型：尿酸排泄>0.51 mg?kg-1?h-1，尿酸清除率<6.2 ml/min (注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸·每分鐘尿量/SUA）,,考慮到腎功能對(duì)尿酸排泄的影響，以肌

9、酐清除率(Ccr)校正，根據(jù)Cua/Ccr比值對(duì)HUA分型如下： >10%為尿酸生成過(guò)多型， <5%為尿酸排泄不良型， 5%～l0%為混合型。 臨床研究結(jié)果顯示，90%的原發(fā)性HUA屬于尿酸排泄不良型[5]。[5] Dinccr HE. Dincer AP. Levinson DJ. Asymptomatic hyperuricemia: to treat or not

10、 to treat. Cleve Clinic J Med 2002. 69: 594-608.,四、篩查和預(yù)防,HUA的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級(jí)親屬中有痛風(fēng)史、靜坐的生活方式等。對(duì)于高危人群，建議定期進(jìn)行篩查，通過(guò)檢測(cè)SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA。避免各種危險(xiǎn)因素：（一）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。（二）疾病因素：HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作

11、用，相互影響。因此注意對(duì)這些患者進(jìn)行SUA檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)HUA。（三）避免長(zhǎng)期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：建議經(jīng)過(guò)權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對(duì)于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（<325mg/d)盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。,五、控制目標(biāo)及干預(yù)治療切點(diǎn),控制目標(biāo)：SUA420 umol/L（男性），

12、>360 umol/L（女性）。 鑒于大量研究證實(shí)SUA水平超過(guò)正常范圍或者正常高限時(shí)，多種伴發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（表1）,,,建議對(duì)于HUA合并心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病者，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使SUA長(zhǎng)期控制在<360umol/L。對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將SUA長(zhǎng)期控制在300umol/L以下，以防止反復(fù)發(fā)作。對(duì)于無(wú)心血管危險(xiǎn)因素或無(wú)心血管伴發(fā)疾病的HUA者，建議仍給予相應(yīng)的干預(yù)方案。,六、HUA的

13、治療,（一）、一般治療 1．生活方式指導(dǎo) 薈萃分析顯示飲食治療大約可以降低10%～18%的SUA[6]或使SUA降低70～90 umol/L[7]。 1.1 健康飲食：已有痛風(fēng)、HUA、有代謝性和心血管危險(xiǎn)因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主，建議見(jiàn)表2。[6] Singh JA, Reddy SG. Kundukulam J. Risk factors for gout and prevention:

14、a systematic review of the literature. Curr Opin Rheumatol. 201 1. 23: 192-202.[7] Choi HK. Atkinson K. Karlson EW. et al. Purine-rich foods. dairy and prmein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004. 350

15、: 1093-1 103.,,,1.2 多飲水，戒煙限酒：每日飲水量保證尿量在 每天1500 ml以上，最好在每天2000 ml以上。 同時(shí)提倡戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。1.3 堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，控制體重：每日中等強(qiáng)度運(yùn)30min以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。,,2．適當(dāng)堿化尿液 當(dāng)尿pH 6.0以下時(shí)，需堿化尿液。尿pH 6.2- 6.9有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，但尿pH&g

16、t;7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過(guò)程中要檢測(cè)尿pH。 常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。,,（二）、積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險(xiǎn)因素 積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。 二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時(shí)，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。,,（三）痛風(fēng)的治療路徑

17、 HUA治療是痛風(fēng)預(yù)防和治療的關(guān)鍵部分，本共識(shí)推薦痛風(fēng)治療路徑見(jiàn)圖l。 確診痛風(fēng)后SUA的控制目標(biāo)要低于診斷標(biāo)準(zhǔn)，即均要長(zhǎng)期控制到<360 umol/L，以維持在尿酸單鈉的飽和點(diǎn)之下， 而且有證據(jù)顯示SUA<300 umol/L將防止痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作。因此建議，只要痛風(fēng)診斷確立，待急性癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療；也可在急性期抗炎治療的基礎(chǔ)上立即開始降尿酸治療，維持SUA在目標(biāo)范圍內(nèi)。

18、,,（四）HUA治療路徑見(jiàn)圖2。,,,（五）降尿酸藥物的選擇 目前臨床常見(jiàn)藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌呤醇和苯溴馬隆。1．抑制尿酸合成的藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑 ( xanthine oxidase inhibitors, XOI),,1.1 別嘌呤醇：適應(yīng)證：①慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)的治療，控制急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，須同時(shí)應(yīng)月秋水仙堿或其他消炎藥，尤其是在治療開始的幾個(gè)

19、月內(nèi)；②用于治療伴有或不伴有痛風(fēng)癥狀的尿酸性腎病；③用于反復(fù)發(fā)作性尿酸結(jié)石患者；④用于預(yù)防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的組織內(nèi)尿酸鹽沉積、腎結(jié)石等。用法及用量：①小劑量起始，逐漸加量。②腎功能下降時(shí)，如Ccr<60 ml/min，別嘌呤醇應(yīng)減量，推薦劑量為50～100 mg/d，Ccr<15 ml/min禁用。兒童治療繼發(fā)性HUA常用量：6歲以內(nèi)每次50 mg，每日1～3次；6～10歲，每次100 mg，每日

20、1～3次。劑量可酌情調(diào)整。同樣需要多飲水，堿化尿液。,,注意事項(xiàng)：別嘌呤醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)與所用劑量相關(guān)，當(dāng)使用最小有效劑量能夠使血尿酸達(dá)標(biāo)時(shí)，盡量不增加劑量。不良反應(yīng)：包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，應(yīng)予監(jiān)測(cè)。大約5%患者不能耐受。偶有發(fā)生嚴(yán)重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”。禁忌證：對(duì)別嘌呤醇過(guò)敏、嚴(yán)重肝腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者、孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。,,1.2 非布索坦： 2009

21、年在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了一種治療HUA的痛風(fēng)藥物．非布索坦（Febuxostat，商品名ULORIC），為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。該藥的服用劑量為40 mg或80 mg，每日一次。,,2．增加尿酸排泄的藥物 2.1苯溴馬?。哼m應(yīng)證：原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。長(zhǎng)期使用對(duì)腎臟沒(méi)有顯著影響，可用于Ccr>20 ml/min的腎功能不全患者。對(duì)于Ccr>60 ml/m

22、in的成人無(wú)需減量，每日50～100 mg。通常情況下服用苯溴馬隆6～8天SUA明顯下降，降SUA強(qiáng)度及達(dá)標(biāo)率強(qiáng)于別嘌呤醇，堅(jiān)持服用可維持體內(nèi)SUA水平達(dá)到目標(biāo)值。長(zhǎng)期治療1年以上（平均13.5個(gè)月）可以有效溶解痛風(fēng)石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒(méi)有藥物相互影響。用法及用量：成人開始劑量為每次口服50 mg，每日一次，早餐后服用。用藥1～3周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50～100 mg。,,注意事項(xiàng)

23、：治療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于1500～2000 ml），以促進(jìn)尿酸排泄，避免排泄尿酸過(guò)多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6.2～6.9之間。定期測(cè)量尿液的酸堿度。不良反應(yīng)：可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見(jiàn)。罕見(jiàn)肝功能損害，國(guó)外報(bào)道發(fā)生率為1/17000。禁忌證：對(duì)本品中任何成分過(guò)敏者。嚴(yán)重腎功能損害者（腎小球?yàn)V過(guò)率低于20 ml/min）

24、及患有嚴(yán)重腎結(jié)石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。,,2.2 丙磺舒：適用于痛風(fēng)。用法及用量：成人一次0.25 9，每日2次，一周后可增至一次0.5 9，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項(xiàng)：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖荮同服。服用本品時(shí)應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分（每口2500 ml左右），防止形成腎結(jié)石，必要時(shí)同時(shí)服用堿化尿

25、液的藥物。定期檢測(cè)血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：①對(duì)本品及磺胺類藥過(guò)敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細(xì)胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結(jié)石的患者屬于相對(duì)禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時(shí)不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來(lái)的用量，同時(shí)給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。,,3．尿酸酶(uric

26、ase) 尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(Rasburicase)，又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶( PEG-uricase)，靜脈注射使用。二者均有快速、強(qiáng)力降低SUA的療效，主要用于重度HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者；③培戈洛酶( Pegloticase)，一種聚乙二醇

27、化尿酸特異性酶，已在美國(guó)和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。目前在中國(guó)尚未上市。,,4．聯(lián)合治療 如果單藥治療不能使SUA控制達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時(shí)其他排尿酸藥物也可以作為合理補(bǔ)充（在適應(yīng)證下應(yīng)用），如氯沙坦、非諾貝特等。氯沙坦、非諾貝特可以輔助降低痛風(fēng)患者的尿酸水平。高血壓患者伴血尿酸增高，選用氯沙坦抗高血壓的同時(shí)，亦能降低血尿酸；另外