高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療

1、內(nèi) 容,高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療中國專家共識高尿酸血癥治療藥物,高尿酸的定義,血尿酸（Serum Uric Acid，SUA）的測定男性血尿酸值約為3.5-7.0mg/dl（1mg/dl=59.45μmol/L），女性約為2.5-6.0mg/dl，絕經(jīng)期后接近男性人體生理?xiàng)l件下，血中至少98%的尿酸以鈉鹽的形式存在。SUA的溶解度約為6.4mg/dl，另有4%—5%的MSU與血漿蛋白可逆性結(jié)合不分性別、年齡，血

2、清中SUA的最大飽和量約為7mg/dl，超過此值即為高尿酸血癥,HUA流行病學(xué),HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性HUA有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較同期國內(nèi)其他地區(qū)HUA患病率高與該地區(qū)人們攝入過多含嘌呤高的海產(chǎn)品、動物內(nèi)臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關(guān),中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1998,2（2）：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308；中國熱帶醫(yī)學(xué).2004年第6卷第6期

3、：1083-1084,HUA的危害,大量的研究證據(jù)顯示：HUA與代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687,美國2007-2008年全國健康營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果,HUA與代謝綜合征顯著正相關(guān),美國第三次全國

4、健康和營養(yǎng)調(diào)查（1988-1994）對8669例年齡在20歲以上的患者分析表明，隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加。研究同時發(fā)現(xiàn)，SUA水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)。,1.The American Journal of Medicine (2007) 120： 442-447；2.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 1038-1044；3.Metab Syndr

5、 Relat Disord,2013,11:157-62.,一項(xiàng)國內(nèi)924例非糖尿病患者（年齡>40歲）隨訪3.5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險較SUA正常者增加95%。將SUA按四分位分層后，最高分位組較最低分位組糖尿病風(fēng)險分別增加145%（男）及39%（女）。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險增加17%2。Abbas Dehghand等對4,536例基線非糖尿病患者長達(dá)10.1年的隨

6、訪中發(fā)現(xiàn)，SUA是糖尿病發(fā)生的一個強(qiáng)大而獨(dú)立的危險因素。,1.Endocrine, 2011, 40: 109-116；2. Diabetes Care, 2009, 32: 1737-1742；3. DIABETES CARE , VOLUME31, NUMBER2, F EBRUARY 2008,模型1：校正年齡與性別后；模型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動脈壓+高密度脂蛋白,HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因

7、素,SUA是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險因素,對18個前瞻性隊(duì)列研究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示：HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險(校正RR 1.41, 95% CI 1.23–1.58)；SUA水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)生的相對危險增加13% (95% CI 1.06 –1.20),Arthritis Care Res (Hoboken), 2011, 63: 102-110,研究ID,風(fēng)險比(95%CI)

8、,SUA可預(yù)測心血管及全因死亡,1.Arthritis Rheum, 2009, 61: 225-232；2.Atherosclerosis, 2013, 226:220-2273.Atherosclerosis, 2011, 219: 334-341,我國臺灣一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，對41,879 例男性和48,514 例女性（年齡均>35歲），平均隨訪8.2 ±1.3 年。結(jié)果顯示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心

9、血管死亡的高危人群（高血壓和糖尿?。┮约暗臀Ｈ巳海═C85 mm Hg,無降糖和降壓用藥史）患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險因素,HUA是缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險因素,Weir等對2498例急性缺血性卒中患者，血清尿酸水平與卒中后90天的轉(zhuǎn)歸情況以及遠(yuǎn)期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的關(guān)系分析：校正卒中嚴(yán)重程度和其他預(yù)后因素后，血管事件風(fēng)險隨著尿酸水平的增高而增加血尿酸水平增高可提示90天時，患者的預(yù)后不良

10、血管事件的發(fā)生率隨尿酸水平的增高而增加：尿酸每增加100μmol/L,HR = 1.27 （95% CI：1.18 -1.36,P<0.0001）最新的PREMIER研究證實(shí)，SUA≤270μmol/L與急性缺血性卒中短期預(yù)后非常好（30天）呈正相關(guān) ( OR: 1.76, 95% CI為 1.05–2.95),Stroke, 2003, 34: 1951-1956;,HUA是心血管事件的獨(dú)立危險因素,SUA是全因死

11、亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險因素HUA增加冠心病發(fā)生和死亡風(fēng)險；女性的相關(guān)性更為顯著HUA是心衰、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險因素SUA≤270μmol/l（≤4.5 mg/dl）的患者各種程度腦卒中的發(fā)生率均顯著降低降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴(kuò)張型心肌病的左室功能降低SUA可有效預(yù)防心血管及全因死亡的發(fā)生,SUA升高顯著增加糖尿病腎病患病率,入選2108例2型糖尿病患者，探討尿酸與糖尿病腎病的關(guān)系。結(jié)果顯示

12、：尿酸升高可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低以及蛋白尿產(chǎn)生，增加糖尿病腎病患病風(fēng)險；HUA還是腎衰竭的顯著預(yù)測因素。,如圖，ACR和SUA濃度對腎病飲食改良 (MDRD)產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其GFR也降低（MDRD為GFR評估公式）,Chin Med J 2011;124(22):3629-3634,ACR：尿白蛋白肌酐比MDRD：腎科常用肌酐計(jì)算公式 P＜0.05,MDRD,SUA(μmo

13、l/L),ACR(mg/g),SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測因素,血尿酸>392μmol/L，發(fā)生慢性腎衰風(fēng)險明顯增加：男性增加94%（HR 1.94 ，95% CI 1.20–3.14,P=0.007) 女性增加420%（HR 5.20 ,95% CI 1.90–14.2, P=0.01),Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測

14、因素,2449例不同尿酸水平的參試者的隊(duì)列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強(qiáng)有力的預(yù)測因素。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風(fēng)險增加74%（95% CI 33–127%）,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因,隨著SUA水平的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高研究證實(shí)：血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時痛風(fēng)的發(fā)生率為30.5%；

15、血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風(fēng)的發(fā)生率僅為0.6%高尿酸血癥的程度亦與痛風(fēng)的發(fā)作年齡密切相關(guān)：血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥0.52mmol/L（9mg/dL）時發(fā)作的平均年齡為39歲,1.Arthritis Rheum 2004,51:321-325；2. Jounrnl of Family Practice,問題：,無癥狀HUA有必要治療？治療

16、標(biāo)準(zhǔn)？,內(nèi) 容,高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療的中國專家共識高尿酸血癥治療藥物,核心信息,目前中國高尿酸血癥（Hyperuricemia, HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢。HUA是多種心血管危險因素及疾病 （代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨(dú)立危險因素。HUA治療前建議進(jìn)行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。,核心信息,生活指導(dǎo)、避免引起HUA的因素是預(yù)防H

17、UA的核心策略。痛風(fēng)作為與HUA直接因果相關(guān)的疾病，應(yīng)嚴(yán)格控制血尿酸（Serum Uric Acid，SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長期維持。對于無癥狀的HUA，共識建議也應(yīng)予以積極、分層治療。,HUA的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn),正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL),HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn),HUA的分型診斷,(注：

18、尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA),HUA患者SUA的控制目標(biāo)及治療起點(diǎn),控制目標(biāo)：SUA420μmol/L（男性）SUA >360μmol/L（女性）,一般措施肥胖者減肥，爭取正常的BMI健康飲食運(yùn)動戒煙保證充足的水份告知患者治療的目標(biāo)積極治療可導(dǎo)致高尿酸血癥的合并疾病,高尿酸血癥及痛風(fēng)的基礎(chǔ)治療,HUA的治療,避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的

19、藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素 積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。,痛風(fēng)的治療路徑,急性期治療,降尿酸治療,SUA是否達(dá)標(biāo)？,否,是,SUA的控制目標(biāo)：SUA最低

20、控制目標(biāo)為＜360μmol/L； ＜300μmol/L更有利于控制痛風(fēng)的癥狀和體征,HUA的治療路徑,無效,每3個月檢測SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標(biāo)：SUA<360umol/L(痛風(fēng)者<300umol/L),內(nèi) 容,高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療的中國專家共識高尿酸血癥治療藥物,降尿酸藥物的選擇,目前臨床常見藥物包含：抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤

21、氧化酶抑制劑（XOI）包括別嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的藥物：包括：苯溴馬隆，丙磺舒代表藥物：苯溴馬?。阂种颇蛩猁}在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度,Cleve Clinic J Med, 2002, 69: 594-608.,由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛,降尿酸藥物作用機(jī)制比較,近曲小管,別嘌呤醇,,苯溴馬隆,常見降尿酸藥物對比,密切監(jiān)測別嘌呤醇的

22、超敏反應(yīng),主要發(fā)生在最初使用的幾個月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險因素。超敏反應(yīng)在美國發(fā)生率是1：1000，比較嚴(yán)重的有：stevens-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤＜?xì)胞增多癥、脈管炎、以及主要器官的疾?。┪墨I(xiàn)報(bào)道死亡率達(dá)20%~25%。,Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461,30,密切監(jiān)

23、測別嘌呤醇的超敏反應(yīng),研究證明，別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原 HLA- B*5801密切相關(guān)基因陽性率：中國漢族、泰國人 6-8%朝鮮族CKD 3期患者 12%白人 僅為2%因此，2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）建議：亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應(yīng)該進(jìn)行HLA- B*5801快速PCR檢測，對于結(jié)果陽性的患者禁止使用建議有條件時在用藥前先進(jìn)行基因檢測2008年我國臺灣地區(qū)已經(jīng)對于準(zhǔn)備使用別嘌呤醇的患者實(shí)施該基

24、因的檢測,1.Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-14612.Clin Pharmacol Ther, 2013, 93: 153-158.,苯溴馬隆溶解痛風(fēng)石療效優(yōu)于別嘌呤醇,63例慢性痛風(fēng)結(jié)石患者（男性60例，女性3例），平均年齡57.8 歲，平均痛風(fēng)病程為12.1年。苯溴馬隆組的平均用藥劑量為101±11 mg/天，別嘌呤醇組的平均用藥劑量為320±8

25、8 mg/天。苯溴馬隆組的血尿酸效果，痛風(fēng)石溶解消失時間，以及每月的結(jié)石縮小速度等方面的療效，均優(yōu)于別嘌呤醇組(p值均小于0.01）。,Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 47, No. 4, August 15, 2002, pp 356–360,*組間比較P＜0.01,其他降尿酸藥物,非布索坦：一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑200

26、9年在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)該藥的服用劑量為40mg或80mg，每日一次。目前在國內(nèi)已上市，但價格昂貴尿酸酶：可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶，主要有：重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase )，主要用于重度HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者；培戈