高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識

1、高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識,中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會,共識要點,1. 目前中國高尿酸血癥（HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢。2. 高尿酸血癥是多種心血管危險因素及相關(guān)疾?。ùx綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨立危險因素。3.高尿酸血癥治療前建議進行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。4.生活方式指導、避免引起高尿酸血癥的因素是預防HUA的核心策略。5. 痛風作為與高尿酸

2、血癥直接因果相關(guān)的疾病，應嚴格控制血尿酸（SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長期維持。6. 對于無癥狀的HUA，也應予以積極地分層治療。,20世紀80年代以來，隨著我國人民生活水平的不斷提高，高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）的患病率呈逐年上升趨勢，特別是在經(jīng)濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)，高尿酸血癥患病率達5%～23.5%，接近西方發(fā)達國家的水平。高尿酸血癥與痛風之間密不可分，并且是代謝性疾?。?/p>

3、糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨立危險因素。,高尿酸血癥（HUA）的流行病學,高尿酸血癥的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性，南方和沿海經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)較同期國內(nèi)其他地區(qū)患病率高，患病人群呈現(xiàn)越來越年輕化的趨勢。據(jù)統(tǒng)計，1998年上海高尿酸血癥患病率為10.1%；2003年南京高尿酸血癥患病率為13.3%；2004年廣州高尿酸血癥患病率高達21.8%；2009年山東高尿酸血癥患病率為16.7%，比同

4、地區(qū)2004年明顯增加，而且隨著年齡增長而增高。2010年江蘇農(nóng)村高尿酸血癥患病率達12.2%。同期黑龍江、內(nèi)蒙古高尿酸血癥患病率達13.7%，且男性高達21%。2006 年寧波男、女性高尿酸血癥患病年齡分別為43.6±12.9歲和55.7 ±12.4歲，比1998年的上海調(diào)查結(jié)果中男、女性患病年齡分別提前15歲和10歲 。,高尿酸血癥的危害,高尿酸血癥與代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風等密

5、切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。,高尿酸血癥的危害,當血尿酸（SUA)分別為600μmol/L時，代謝綜合征的發(fā)生率分別為18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.7%，呈顯著正相關(guān)。血尿酸水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)，與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰圍、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈負相關(guān)。,高尿酸血癥的危害,高尿酸血癥是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨立危險

6、因素，2型糖尿病發(fā)病風險隨著血尿酸水平的升高而增加。普通人群中血尿酸水平每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風險增加17% 。血尿酸是高血壓發(fā)病的獨立危險因素，二者可能存在因果關(guān)系。尿酸與腎動脈性高血壓相關(guān)，尤其是使用利尿劑者。血尿酸水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)病相對危險增加13%。,高尿酸血癥的危害,血尿酸可預測心血管及全因死亡，是預測心血管事件發(fā)生的獨立危險因素。Meta分析結(jié)果顯示，在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸

7、煙和高膽固醇血癥因素后，高尿酸血癥患者的冠心?。–HD）總體發(fā)生風險為1.09，高尿酸血癥患者冠心病死亡的風險為1.16。血尿酸每增加60μmol/L，與正常血尿酸相比，冠心病死亡的風險增加12%。高尿酸血癥顯著增加心血管死亡風險，更是心力衰竭、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素。降低血尿酸可以顯著改善冠脈血流及擴張型心肌病的左室功能，減少高血壓腎病患者心血管及全因死亡的風險。,高尿酸血癥的危害,血尿酸水平升高可導致急性尿酸性腎病、慢

8、性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風險。而腎功能不全又是痛風的重要危險因素。大量研究證實，隨著血尿酸的增高，慢性腎?。–KD）、糖尿病腎病的患病率顯著增加，而生存率顯著下降，而且，血尿酸也是急慢性腎功能衰竭發(fā)生及預后差的強有力的預測因素。而腎功能不全，腎小球濾過率（eGFR）<60 ml/min/1.73 m2時痛風的風險急劇增加。降低血尿酸對腎臟疾病的控制有益。在日本，對于慢性腎病3級以上的患者，常規(guī)治療方案推薦使用降

9、尿酸治療延緩慢性腎病進展，預防心血管事件發(fā)生。,高尿酸血癥和痛風的關(guān)系,高尿酸血癥是痛風發(fā)生的最重要的生化基礎和最直接病因。隨著血尿酸水平的增高，痛風的患病率也逐漸升高，但是大多數(shù)高尿酸血癥并不發(fā)展為痛風，只有尿酸鹽結(jié)晶在機體組織中沉積造成損害才出現(xiàn)痛風；少部分急性期患者，血尿酸水平也可在正常范圍，因此，高尿酸血癥不能等同于痛風。僅依據(jù)血尿酸水平既不能確定痛風的診斷，也不能排除診斷。溶解尿酸鹽結(jié)晶必須降低血尿酸水平。研究顯示：血尿酸

10、>360μmol/L與痛風發(fā)作有顯著相關(guān)性，血尿酸水平越高，痛風的復發(fā)率也越高。將血尿酸控制在300μmol/L以下更有利于痛風石的溶解。,高尿酸血癥的診斷標準,高尿酸血癥的定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平：男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。,高尿酸血癥的分型,高尿酸血癥患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據(jù)血尿酸水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：（一）尿酸排泄不良

11、型：尿酸排泄0.51 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min（三）混合型：尿酸排泄>0.51 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min（注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分鐘尿量/血尿酸）,高尿酸血癥的分型,考慮到腎功能對尿酸排泄的影響，以肌酐清除（Ccr）校正，根據(jù)尿酸清除率/肌酐清除率比值對高尿酸血癥分型如下：>10%為尿酸生成過多型，

12、<5%為尿酸排泄不良型，5%～10%為混合型。臨床研究結(jié)果顯示，90%的原發(fā)性高尿酸血癥屬于尿酸排泄不良型。,高尿酸血癥的篩查和預防,高尿酸血癥的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風史、靜坐的生活方式等。對于高危人群，建議定期進行篩查，通過檢測血尿酸，及早發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥。,各種危險因素,（一）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）等均可使血尿酸水平升高。（二）疾病因素：高尿酸血

13、癥多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響。因此注意對這些患者進行血尿酸檢測，及早發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥。（三）避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并高尿酸血癥的患者，避免應用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高血尿酸，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。,高尿酸血癥患者血尿酸的控制目標

14、及干預治療切點,控制目標：血尿酸420μmol/L（男性），>360μmol/L（女性）。建議對于高尿酸血癥合并心血管危險因素和心血管疾病者，應同時進行生活指導及藥物降尿酸治療，使血尿酸長期控制在<360μmol/L。對于有痛風發(fā)作的患者，則需將血尿酸長期控制在300μmol/L以下，以防止反復發(fā)作。對于無心血管危險因素或無心血管伴發(fā)疾病的高尿酸血癥者，建議仍給予相應的干預方案。,高尿酸血癥的治療,一般治療積極治療與血

15、尿酸升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素痛風的治療路徑高尿酸血癥的治療路徑降尿酸藥物的選擇,一般治療,1. 生活方式指導生活方式改變包括：健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體重等。改變生活方式同時也有利于對伴發(fā)癥（例如冠心病、肥胖、代謝綜合征、糖尿病、高脂血癥及高血壓）的管理。積極開展患者醫(yī)學教育，提高患者防病治病的意識，提高治療依從性。薈萃分析顯示飲食治療大約可以降低10%～18%的血尿酸或使血尿酸降低70～90μmol/L。1

16、 健康飲食：已有痛風、高尿酸血癥、有代謝性和心血管危險因素及中老年人群，飲食應以低嘌呤食物為主。2 多飲水，戒煙限酒：每日飲水量保證尿量在每天1500ml以上，最好在每天2000ml以上。同時提倡戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。3 堅持運動，控制體重：每日中等強度運動30min以上。肥胖者應減體重，使體重控制在正常范圍。,高尿酸血癥的飲食建議,一般治療,2. 適當堿化尿液當尿pH 6.0以下時，需堿化尿液。尿pH 6.2～6.9有利

17、于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，但尿pH>7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過程中要檢測尿pH。常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。,積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素,積極控制肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病或卒中、慢性腎病等。二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。,痛風的治療路徑,高尿酸血癥治療路徑,降尿酸

18、藥物的選擇,根據(jù)患者的病情及高尿酸血癥分型，藥物的適應證、禁忌證及其注意事項等進行藥物的選擇和應用。目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌呤醇和苯溴馬隆。,抑制尿酸合成的藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）,XOI抑制尿酸合成，包括別嘌呤醇及非布索坦。別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黃嘌呤轉(zhuǎn)為黃嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸），使尿酸生成減少。 非布索坦，為非嘌呤

19、類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。,別嘌呤醇適應癥,,別嘌呤醇,1.慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風的治療，控制急性痛風發(fā)作時，需同時應用秋水仙堿或其他消炎藥，尤其是在開始的幾個月內(nèi)。2.用于治療伴有或不伴有痛風癥狀的尿酸性腎病。3.用于反復發(fā)作性尿酸結(jié)石患者。4.用于預防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的尿酸鹽沉積、腎結(jié)石等,1.小劑量起始，逐漸加量：起始劑量50mg/次，每日2-3次;2-3周后增至每日200-400mg，分2-3次

20、服用，嚴重痛風者可至600mg/d；維持量成人每次100-200mg，每日2-3次。2.腎功能下降時： Ccr<60ml/min，推薦劑量為50mg-100mg/d Ccr<15ml/min， 禁用 3.兒童治療繼發(fā)性高尿酸血癥： 6歲以內(nèi)每次50mg，每日1-3次 6-10歲，每次100mg，每日1-3次。4.需多飲水、堿化尿液。5.別嘌呤醇的嚴重不良反應與所用劑量相關(guān)，當使用最小有效劑量能夠使血尿

21、酸達標時，盡量不增加劑量。,別嘌呤醇用法用量,不良反應：包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等。大約5%患者不能耐受。偶發(fā)嚴重的“別嘌呤醇超敏反應綜合征”（主要發(fā)生在最初使用的幾個月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎，使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應的危險因素，嚴重的有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、系統(tǒng)性疾病，文獻報道死亡率達20%-25%，亞裔人群發(fā)生風險較白種人大。）。禁忌癥：對別嘌呤醇過敏、嚴重肝

22、腎功能不全、明顯血細胞低下者、孕婦、有可能懷孕婦女及哺乳期婦女禁用。,別嘌呤醇 —— 不良反應、禁忌癥,為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。2009年FDA批準。服用劑量為40mg或80mg，每日一次。,非布索坦,增加尿酸排泄的藥物,抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解。由于90%以上的高尿酸血癥為腎臟尿酸排泄減少所致，

23、促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛。代表藥物為苯溴馬隆、丙磺舒。在使用這類藥物時要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。此外，在使用此類藥物之前要測定尿尿酸的排出量，如果患者的24h尿尿酸的排出量已經(jīng)增加（>3.54mmol）或有泌尿系結(jié)石則禁用此類藥物，在潰瘍病或腎功能不全者慎用。,苯溴馬隆,適應證：原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風結(jié)節(jié)腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr>20 ml/min的腎功能不全患

24、者。對于Ccr>60 ml/min的成人無需減量，每日50～100 mg。通常情況下服用苯溴馬隆6～8天血尿酸明顯下降，降尿酸強度及達標率強于別嘌呤醇，堅持服用可維持體內(nèi)血尿酸水平達到目標值。長期治療1年以上（平均13.5個月）可以有效溶解痛風石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響。,用法及用量：成人開始劑量為每次口服50 mg，每日一次，早餐后服用。用藥1～3周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每

25、日50～100 mg。注意事項：治療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于1500～2000 ml），以促進尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6.2～6.9之間。定期測量尿液的酸堿度。不良反應：可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1/17000。禁忌證：對本品中任何成分過敏者。嚴重腎功能損害者（腎小

26、球濾過率低于20 ml/min）及患有嚴重腎結(jié)石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。,丙磺舒：適用于痛風,用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時應保持攝入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成腎結(jié)石，必

27、要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：①對本品及磺胺類藥過敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結(jié)石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。,尿酸

28、酶（uricase）,尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase），靜脈注射使用。以上二者均有快速、強力降低血尿酸的療效，主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者；③培戈洛酶（Pegloticase），一種

29、聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。,聯(lián)合治療,如果單藥治療不能使血尿酸控制達標，則可以考慮聯(lián)合治療。即黃嘌呤氧化酶抑制劑與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補充（在適應證下應用），如氯沙坦、非諾貝特等。氯沙坦、非諾貝特可以輔助降低痛風患者的尿酸水平。高血壓患者伴血尿酸增高，選用氯沙坦抗高血壓的同時，亦能降低血尿酸；另