高尿酸血癥和腎臟

1、,高尿酸血癥和腎臟 胡崗,痛風(fēng)歷史,“王者之疾” “帝王病” “富貴病”-----病中之王 古代羅馬、西班牙、法國(guó)、英國(guó)多位國(guó)王患病 名人：富蘭克林 達(dá).芬奇 伽利略,痛風(fēng)歷史,公元前2640年，埃及人發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)導(dǎo)致大拇趾關(guān)節(jié)病變 醫(yī)學(xué)之父-希波克拉底：痛風(fēng)為“不能步行的病”，并指出痛風(fēng)是富者的關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)概述,痛風(fēng)是一種尿酸鹽沉積所致的

2、晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與高尿酸血癥直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇。 痛風(fēng)特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損，也常伴發(fā)肥胖、高脂血癥、高血壓、2型糖尿病以及心血管疾病。,嘌呤代謝和尿酸合成途徑圖,1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）合成酶 （PRS）↑ 次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）↓磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶（APRT）活性↓ 黃嘌呤氧化酶↑,,血液中UA（P

3、H7.4，37℃）溶解度為381µmol/l (6.4mg/dl),大于此值而呈飽和狀態(tài) 影響UA溶解度的因素：濃度、雌激素、溫度、H+濃度正常血尿酸濃度 男性150~420 umol／L(2.5 ~7 mg/dl) 女性100~360 umol／L(1.7 ~6 mg/dl),血尿酸濃度,血尿酸變化情況,新生兒出生后24h內(nèi)血中尿酸鹽濃度上升，約3天后達(dá)穩(wěn)態(tài)且一直持續(xù)至青春期青春期以前

4、的男子平均值約3.3mg/dl青春期后，男性血尿酸值增加較女性快，然后維持高峰恒態(tài)，其值約5.2mg/dl，至中年后，血尿酸值逐漸增高青春期后，女性血尿酸值上升不明顯，于更年期后迅速上升達(dá)到與男性相似的水平這可能與雌激素的代謝有關(guān),Annals of Internal Medicine 131(1): 8, 1999,男女血尿酸基線水平與年齡的關(guān)系,高尿酸血癥,由遺傳性或獲得性病因所致嘌呤代謝障礙尿酸生成過(guò)多或排泄減少，導(dǎo)

5、致血尿酸濃度增高男性 > 420 umol／L (7mg/dl)女性 > 360 umol／L (6mg/dl),高尿酸血癥多見臺(tái)灣島資料男性 26.1%女性 17.0%漢族 22.0% 其中痛風(fēng)發(fā)生率為2.9%山地民族 62.3% 其中痛風(fēng)發(fā)生率為5.3%金門資料男性 25.8%女性 15.0%,高尿酸血癥流行

6、病情況,上海資料(1996.11~1997.3)男性(?420?mol/L or 7mg/dl) 14.2 %女性(?360?mol/L or 6mg/dl) 7. 1%南京資料(2002.12~2003.3)男性 17.6% 其中痛風(fēng)1.98%女性 9.3% 其中痛風(fēng)0.72%,杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 1998；2（2）;邵繼紅等,疾病控制雜志 2003;7(4),截止2004年，估計(jì)我國(guó)

7、高尿酸血癥1.2億，痛風(fēng)患者7500萬(wàn)（中國(guó)疾病與健康調(diào)查中心分析報(bào)告） 美國(guó)痛風(fēng)患者830萬(wàn)，患病率3.9%,高尿酸血癥流行病情況,中國(guó)的尿酸流行病學(xué)研究,年代　 樣本　　 年齡范圍　 SUA均值 高尿酸血癥患病率 1980 502　　 20~60　 Ｍ: 4.4 ±1.0 1.4%

8、 F : 3.4 ±0.9 1.3%1987-1988 3520 40~58　 Ｍ: 5.8 ±? ? F : 4.7 ±?

9、 ? 1997 1017 15以上　 Ｍ: 5.7 ±1.3 14.2% F : 4.4 ±1.1 7.1% 1999 　 810　 25~64　 Ｍ: 5.9 ±

10、1.7 17.7% F : 4.6 ±1.4 10.8%,,,,高尿酸血癥與年齡北京地區(qū)人群1999年危險(xiǎn)因素抽樣調(diào)查結(jié)果（年齡：25~64歲）,患病率（%）,年齡,高尿酸血癥的危害,血 尿 酸 升 高,沉積于關(guān)節(jié),沉積于腎臟,

11、刺激血管壁,損傷胰腺B細(xì)胞,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)性腎病尿酸結(jié)石,動(dòng)脈粥樣硬化,誘發(fā)或加重糖尿病,關(guān)節(jié)變形,尿 毒 癥,加重冠心病高血壓,,,,,,,,,,,,高尿酸誘發(fā)高血壓,高尿酸血癥時(shí)，腎單位近段小管重吸收鈉增加高尿酸水平可增強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性高尿酸水平降低NO系統(tǒng)的表達(dá)降低尿酸水平可抑制高血壓進(jìn)展,Mazzali M, et al. Hypertension 2001,高尿酸增強(qiáng)血小板聚集力和活性 高尿酸誘發(fā)

12、高血壓 高尿酸對(duì)血管內(nèi)皮的影響 尿酸在腎臟沉積，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷,高尿酸血癥是心血管腎臟病變的促發(fā)因素,高尿酸血癥對(duì)血管內(nèi)皮的影響,導(dǎo)致血管內(nèi)皮局部炎癥反應(yīng) 尿酸鹽結(jié)晶沉積在血管內(nèi)皮，刺激中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，活化血小板及其凝集級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)趨化炎癥介質(zhì)，通過(guò)經(jīng)典途徑和替代途徑激活補(bǔ)體，引發(fā)局部的炎癥反應(yīng),高尿酸血癥與腎臟關(guān)系密切,發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)對(duì)腎臟影響大,尿酸的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),尿酸的腎臟排泄,高尿酸血癥原因分析,尿酸生成

13、過(guò)多——10% 特發(fā)性；遺傳性酶缺陷；藥物；溶血；骨髓增生性疾??； 橫紋肌溶解；劇烈運(yùn)動(dòng)；高嘌呤飲食；飲酒等尿酸排出減少——70% 原發(fā)性（不明原因的分子缺陷導(dǎo)致腎臟排UA↓）； 腎功不全；代謝綜合征（肥胖）；乳酸中毒；甲亢/減 藥物混合因素——20%,影響腎臟對(duì)尿酸排泄的因素,水、鈉平衡狀態(tài)血容量不足?UA重吸收? ?SUA ?血容量擴(kuò)張? UA重吸收? ? SUA?代謝產(chǎn)物如乳酸、酮體藥物如阿司匹

14、林、丙磺舒、吡嗪酰胺、利尿劑等其它如乙醇、腎臟疾病、尿pH值、尿量、腎臟血流量、尿酸合成量、高血糖等,藥物與高尿酸血癥的關(guān)系,降壓藥：硝苯地平、普萘洛爾、ACEI、壽比山利尿劑：呋塞米、利尿酸、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶降血糖藥：磺脲類、雙胍類、胰島素維生素：維生素B1、煙酸類、葉酸、維生素B12、維 生素C抗排斥藥：環(huán)孢素、MMF抗結(jié)核藥：吡嗪酰胺、乙胺丁醇阿司匹林,高尿酸相關(guān)腎損害,尿酸性腎病,尿酸性腎病臨床表現(xiàn),

15、急性尿酸性腎病短期內(nèi)出現(xiàn)血UA濃度迅速增高，尿中有結(jié)晶、血尿、白細(xì)胞尿，最終出現(xiàn)少尿、無(wú)尿，急性腎衰竭，死亡慢性尿酸性腎病早期表現(xiàn)為輕到中度蛋白尿，有或無(wú)鏡下血尿，血尿酸增高 腎功能正常時(shí),尿中尿酸排出量增多,腎功能衰竭時(shí)排出量減少 早期腎功能變化僅為濃縮功能減退，出現(xiàn)夜尿增多；以后逐漸影響腎小球?yàn)V過(guò)功能，血肌酐升高 痛風(fēng)患者，約90%有腎功能不全,高尿酸相關(guān)腎損害,尿酸性腎病尿路結(jié)石 梗阻性腎病,尿路結(jié)石

16、臨床表現(xiàn),20％～25％高尿酸血癥并發(fā)多數(shù)患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀,高尿酸相關(guān)腎損害,尿酸性腎病尿路結(jié)石 梗阻性腎病藥物相關(guān)性腎病 急性間質(zhì)性腎炎 慢性間質(zhì)性腎炎 鎮(zhèn)痛劑腎病 等通過(guò)影響血壓和血糖等導(dǎo)致腎損傷,當(dāng)前大量研究提示血尿酸水平升高是慢性腎臟病發(fā)生和進(jìn)展的重要因素之一 --動(dòng)物研究 -

17、-臨床研究,痛風(fēng)的影像學(xué)診斷,1.雙能 CT（DECT）（利用不同物質(zhì)在不同能量下X線衰減值不同的原理，通過(guò)計(jì)算機(jī)將不同組織用不同顏色標(biāo)記出來(lái)，使不同的組織呈現(xiàn)出不同的顏色，使軀體組織區(qū)分定性） 2.超聲（US）,痛風(fēng)的診斷,2014年新的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)（ACR） 1.臨床表現(xiàn)（受累關(guān)節(jié)、癥狀特征數(shù)目、發(fā)病病程、痛風(fēng)石） 2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血清尿酸） 3.影像學(xué)（超聲或雙能CT、X線示痛風(fēng)侵襲表現(xiàn)）.

18、 總分大于等于8分可診斷痛風(fēng),痛風(fēng)的診斷,,高尿酸血癥的治療,1.非藥物治療 2.藥物治療,高尿酸血癥的治療-非藥物治療,避免過(guò)勞避免關(guān)節(jié)受傷避免受涼戒煙多飲水 2000ml/d以上減肥限制高嘌呤食物攝入-傳統(tǒng)痛風(fēng)飲食治療,飲食治療,限制高嘌呤食物攝入-傳統(tǒng)痛風(fēng)飲食治療 碳水化合物↑→代謝綜合征、蛋白質(zhì)不足 依從性？當(dāng)前不提倡嚴(yán)格嘌呤限制病人難以接受

19、血尿酸降低程度有限 不超過(guò)15%~20%,飲食治療,含糖飲料和果汁引起痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)與啤酒相當(dāng)動(dòng)物嘌呤與植物嘌呤對(duì)痛風(fēng)的影響不同 --豆制品不同的肉類對(duì)痛風(fēng)的影響不同選擇果糖含量較低的新鮮水果注意不僅控制飲食種類，還需注意熱量的控制,推薦：地中海飲食,服用堿性藥物，避免尿酸鹽沉積尿pH由5?6.5，尿酸溶解度可?10倍不宜使尿pH>6.5，因此時(shí)鈣鹽溶解度下降，易形成結(jié)石方 法晚上口服乙酰唑胺

20、250mg碳酸氫鈉口服 3~6g/d枸櫞酸鈉 枸櫞酸70g+枸櫞酸鈉49g 溶于500ml水，50～100ml/次 tid避免長(zhǎng)期應(yīng)用利尿藥等影響腎臟排泄尿酸的藥物,痛風(fēng)急性期治療,NSAIDs COX-2抑制劑 依托考昔秋水仙堿糖皮質(zhì)激素生物制劑,,降尿酸治療,抑制尿酸合成-黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌醇、非布司他)促進(jìn)尿酸排泄-丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆、非諾貝特、

21、 氯沙坦尿酸酶,抑制尿酸合成藥物主要應(yīng)用別嘌醇適應(yīng)征：尿酸合成過(guò)多者，或不能應(yīng)用促尿酸排泄藥者用法：0.1~0.3g tid可與促尿酸排泄藥物合用腎功能不全患者應(yīng)進(jìn)行藥物劑量調(diào)整 GFR 15ml/min 50mg/d GFR 20～40ml/min 100mg/d GFR 40～60ml/min 200mg/d GF

22、R 60～80ml/min 300mg/d,別嘌醇,【功效主治】 原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過(guò)多而引起的高尿酸血癥； 反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)患者； 痛風(fēng)石； 尿酸性腎結(jié)石和／或尿酸性腎??； 有腎功能不全的高尿酸血癥。 【化學(xué)成分】 本品主要成分為別嘌醇，其化學(xué)名為1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4醇。,別嘌醇,【藥理作用】 本品是抑制尿酸合成的藥物。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制黃

23、嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)，也有助于痛風(fēng)病人組織內(nèi)的尿酸結(jié)晶重新溶解。別嘌醇亦通過(guò)對(duì)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核酸轉(zhuǎn)換酶的作用抑制體內(nèi)新的嘌呤的合成。 本品口服后24小時(shí)血尿酸濃度就開始下降，而在2～4周時(shí)下降最為明顯。,別嘌醇,【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)：可能會(huì)引起消化功能失調(diào)，如上腹痛、惡心、腹瀉，很少因此而停

24、藥，飯后用藥可減輕或避免消化系統(tǒng)的副作用。皮疹：一般為丘疹樣紅斑、濕疹或癢疹。如皮疹廣泛而持久，經(jīng)對(duì)癥處理無(wú)效并有加重趨勢(shì)時(shí)必須停藥。罕見有白細(xì)胞減少，血小板減少，貧血，骨髓抑制，主要發(fā)生在腎功能不全病人中，如發(fā)生此類不良反應(yīng)，均應(yīng)考慮停藥。其他有脫發(fā)、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝毒性、間質(zhì)性腎炎及過(guò)敏性血管炎等。 上述不良反應(yīng)一般在停藥后,別嘌醇,【禁忌癥】 對(duì)本品過(guò)敏、嚴(yán)重肝腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用

25、。,別嘌醇,【用法用量】  成人常用量：初始劑量一次50mg，一日1～2次，每周可遞增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服。每2周測(cè)血和尿尿酸水平，如已達(dá)正常水平，則不再增量，如仍高可再遞增。但一日最大量不得大于600mg。治療繼發(fā)性高尿酸血癥常用量：6歲以內(nèi)每次50mg，一日1～3次；6～10歲，一次100mg，一日1～3次。劑量可酌情調(diào)整。,別嘌醇,【注意事項(xiàng)】 本品不能控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急

26、性炎癥癥狀，不能作為抗炎藥使用。因?yàn)楸酒反偈鼓蛩峤Y(jié)晶重新溶解時(shí)可再次誘發(fā)并加重關(guān)節(jié)炎急性期癥狀。本品必須在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀消失后（一般在發(fā)作后兩周左右）方開始應(yīng)用。服藥期間應(yīng)多飲水，并使尿液呈中性或堿性以利尿酸排泄。本品用于血尿酸和24小時(shí)尿尿酸過(guò)多、或有痛風(fēng)石、或有泌尿系統(tǒng)結(jié)石以及不宜用促尿酸排除藥者。與排尿酸藥合用可加強(qiáng)療效，不宜與鐵劑同服。,別嘌醇,超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原HLA-B'5801基因密切相關(guān)

27、 中國(guó)漢族、泰國(guó)基因陽(yáng)性率6-10%，朝鮮族12%，白人2% 最嚴(yán)重剝脫性皮炎，死亡率20-25% 使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素,別嘌醇,初始劑量必須不超過(guò)100 mg/d，中重度CKD，初始劑量應(yīng)小于50mg/d，然后逐漸增加劑量別嘌醇的維持劑量可以超過(guò)300mg/d，包括CKD患者對(duì)高危人群(漢人、泰國(guó)人、CKD3期以上的韓國(guó)人)進(jìn)行快速PCR篩查HL

28、A-B'5801基因,標(biāo)準(zhǔn)的別嘌呤醇脫敏方案,促進(jìn)尿酸排泄藥物丙磺舒 苯磺唑酮苯溴馬隆注意點(diǎn)：Ccr<20ml/min時(shí)無(wú)效用藥期間需多飲水，尿量保持在2～3L/d,促進(jìn)尿酸排泄藥物,氯沙坦和非諾貝特：降低血尿酸15%-30%阿托伐他?。航档脱蛩?.4%-8.2%,,急性痛風(fēng)性腎病的治療積極治療原發(fā)病，糾正誘發(fā)尿酸急劇增高因素大劑量別嘌醇 600～800mg/d增加尿量、堿化尿液，使

29、尿pH接近6.5 應(yīng)用甘露醇利尿 靜脈滴注碳酸氫鈉對(duì)不能應(yīng)用別嘌醇者可應(yīng)用尿酸酶氧化酶 目的：使尿酸分解為尿囊素 方法：1000u/d 靜脈或肌肉注射對(duì)于持續(xù)無(wú)尿型急性腎衰竭者可選擇透析治療,尿酸達(dá)標(biāo)目標(biāo)值,目標(biāo)值要求至少<6 mg/dl癥狀長(zhǎng)期不緩解或有痛風(fēng)石，目標(biāo)值通常在<5 mg/dl,何時(shí)開始降尿酸治療,急性關(guān)節(jié)炎癥狀緩解后2周開始降尿酸治療在有效的抗炎治療開始后開始降尿酸治療,,預(yù)防痛

30、風(fēng)復(fù)發(fā)治療,首選秋水仙堿 0.5mg， qd 或 bid 小劑量NSAIDs ，并合用質(zhì)子泵抑制劑 上述藥物無(wú)效時(shí)，可以采用小劑量糖皮質(zhì)激素，潑尼松≦10mg/d,預(yù)防痛風(fēng)復(fù)發(fā)治療,療程 持續(xù)用藥至血尿酸達(dá)標(biāo)后 3 個(gè)月（無(wú)痛風(fēng)石者） 或 6 個(gè)月（有痛風(fēng)石者）,2014 痛風(fēng)診斷與管理的多國(guó)證據(jù)推薦意見,2014國(guó)外指南,,痛風(fēng)診斷與管理十條推薦

31、建議,為確定診斷痛風(fēng)，應(yīng)對(duì)尿酸鈉結(jié)晶進(jìn)行鑒別；當(dāng)無(wú)法鑒別時(shí)，若患者存在典型臨床表現(xiàn)（如足痛風(fēng)、痛風(fēng)石、對(duì)秋水仙堿治療反應(yīng)快）和（或）特征性影像學(xué)發(fā)現(xiàn)時(shí)，也可支待痛風(fēng)的診斷對(duì)于痛風(fēng)和（或）高尿酸血癥患者，推薦檢測(cè)其腎功能和評(píng)估其心血管危險(xiǎn)因素根據(jù)合并癥情況及不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，使用低劑量秋水仙堿（最大劑量為2mg/d）、非類固醇類抗炎藥（NSAID）和（或）糖皮質(zhì)激素（關(guān)節(jié)內(nèi)、口服或肌注）治療急性痛風(fēng)建議患者采取健康的生活方式，包括減肥、

32、規(guī)律鍛煉、戒煙、避免大量飲酒和含糖飲料別嘌醇應(yīng)為一線降尿酸治療藥物；當(dāng)無(wú)法使用別嘌醇時(shí)的替代方案有促尿酸排泄藥物（如苯溴馬隆、丙磺舒）或非布司他；僅當(dāng)患者存在嚴(yán)重痛風(fēng)且其他藥物治療失敗或存在使用禁忌時(shí)，可考慮使用尿酸酶單藥治療。降尿酸治療（尿酸酶除外）應(yīng)從低劑量開始并逐漸加量，以達(dá)到血清尿酸靶目標(biāo)。,痛風(fēng)診斷與管理十條推薦建議,在使用降尿酸藥物治療時(shí)，須對(duì)患者進(jìn)行有關(guān)痛風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和管理的教育；可考慮使用秋水仙堿（最大劑量為1.2mg/

33、d）預(yù)防復(fù)發(fā)，若存在使用禁忌或不耐受，可考慮使用NSAID或低劑量糖皮質(zhì)激素。預(yù)防治療時(shí)長(zhǎng)根據(jù)患者個(gè)人情況而定。對(duì)存在輕中度腎損傷的患者，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用別嘌醇，以低劑量（50~100mg）起始逐漸增加劑量，以使血清尿酸達(dá)到靶目標(biāo)；非布司他和苯溴馬隆可作為替代治療藥物且無(wú)須劑量調(diào)整。治療的靶目標(biāo)是血清尿酸低于360mmol/lL(6mg/L)、無(wú)痛風(fēng)發(fā)作和痛風(fēng)石溶解；監(jiān)測(cè)血清尿酸水平、痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)和痛風(fēng)石大小。應(yīng)通過(guò)持續(xù)降低血清

34、尿酸水平[最好低于300mmol/L(5mg/L)]治療痛風(fēng)石；僅在特定病例中（如神經(jīng)受壓、感染等）可施行手術(shù)治療。對(duì)無(wú)癥狀高尿酸血癥，不推薦進(jìn)行藥物治療以預(yù)防痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、腎病或心血管事件。,國(guó)內(nèi)專家解讀,推薦選擇別嘌呤醇或非布索坦（非布司他）這兩種黃嘌呤氧化酶抑制劑作為降尿酸治療的一線藥物。任何痛風(fēng)患者接受別嘌呤醇治療時(shí)，起始劑量均不應(yīng)＞ 100 mg/d，對(duì)于合并慢性腎臟病4 期或腎功能更差的患者起始劑量則不應(yīng)＞ 50 mg/d