高尿酸血癥及腎臟損害

1、痛風(fēng)與高尿酸血癥,名詞解釋,痛風(fēng)是由遺傳性或獲得性病因所致嘌呤代謝障礙，血尿酸增高伴組織損傷的一組疾病。痛風(fēng)發(fā)病的先決條件是高尿酸血癥。痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)病率呈上升趨勢。,名詞解釋,尿酸生成過多或排泄減少導(dǎo)致血尿酸濃度增高稱為高尿酸血癥。尿尿酸排泄增多稱為高尿酸尿癥。長期高尿酸血癥可導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石。高尿酸血癥和或高尿酸尿癥，均可使尿酸在腎組織沉積導(dǎo)致腎損害稱為尿酸性腎病。,尿酸的形成機理,5-磷酸核糖+ATP,5-

2、磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺,1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA),次黃嘌呤核苷酸(IMP),腺苷酸(AMP),核酸,次黃嘌呤核苷,次黃嘌呤,黃嘌呤,尿 酸,腺苷,鳥苷酸(GMP),鳥苷,鳥嘌呤,核酸,,E3,,,,,,,,甘氨酸,,甲酸鹽,,,,,,,,E7,,E5,,,,,,,,,E6,,,,E6,,E8,,E8,腺嘌呤,,E4,,,E1,PRPP,E2,尿酸的合成,XO,PRPP,HGPRT,嘌呤代謝過程中三個重要酶,磷酸核糖焦磷酸酰

3、胺轉(zhuǎn)換酶(PRPP) ↑次黃嘌呤鳥嘌呤核糖轉(zhuǎn)換酶(HGPRT) ↓次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶(XO) ↑,,,,,分泌50%,,重吸收98~100%,6~12%,40~44%重吸收,,,少量重吸收,少量重吸收,,,,,,堆積后可致腎結(jié)石,尿酸在腎臟內(nèi)濾過及重吸收過程尿酸經(jīng)腎小球濾過后，98%在近端腎小管S1段主動重吸收，50%在S2段分泌，40--44%在S3段分泌后重吸收。,尿酸的排泄,,,尿酸/有機陰離子交換系統(tǒng)：存在于腎小管管腔側(cè)

4、刷狀緣，與尿酸的重吸收有關(guān)。 尿酸轉(zhuǎn)運蛋白（UAT）：特異性轉(zhuǎn)運尿酸，在腎小管上皮及大部分體細(xì)胞均有分布。為電壓敏感性轉(zhuǎn)運蛋白。當(dāng)敏感區(qū)電壓達到一定數(shù)值時，通道開放，尿酸分泌至細(xì)胞外。,尿酸轉(zhuǎn)運的分子機制,Na+偶聯(lián)轉(zhuǎn)運系統(tǒng),尿酸在人體的轉(zhuǎn)運,血尿酸濃度,正常血尿酸濃度 男性150~420 umol／L(2.5 ~7 mg/dl) 女性100~360 umol／L(1.7 ~6 mg/dl)高

5、尿酸血癥 男性 > 420 umol／L (7mg/dl) 女性 > 360 umol／L (6mg/dl),高尿酸血癥的流行病學(xué),新生兒出生后24小時內(nèi)血中尿酸鹽濃度上升，約3天后達穩(wěn)定狀態(tài)且一直持續(xù)至青春期。青春期以前的男子平均值約3.3mg/dl。青春期后，男性血中尿酸值增加較女性快，然后維持高峰恒態(tài)，其值約5.2mg/dl，至中年后，血尿酸值逐漸增高。青春期后，女性血尿酸值上升不明

6、顯，于更年期后迅速上升達到與男性相似的水平。這可能與雌激素的代謝有關(guān)。,,,,患者多為肥胖體型，常合并高血壓病、高甘油三酯血癥等。血肌酐水平、飲酒、飲食習(xí)慣等因素可以影響血尿酸。國內(nèi)方圻于1980年在北京、上海、廣州三大城市對健康成年人進行了血尿酸情況調(diào)查，其結(jié)果低于同時期歐美和日本成年人的水平，但隨后的1987、1989的調(diào)查發(fā)現(xiàn)血尿酸濃度有逐漸增高傾向,這與飲食習(xí)慣改變有關(guān)。,高尿酸血癥的流行病學(xué),,,,中國的尿酸流行病學(xué)研究,

7、年代　 樣本　　 年齡范圍　 SUA均值 高尿酸血癥患病率 1980 502　　 20~60　 Ｍ: 4.4 ±1.0 1.4% F : 3.4 ±0.9 1.3%1987-1988 35

8、20 40~58　 Ｍ: 5.8 ±? ? F : 4.7 ±? ? 1997 1017 15以上　 Ｍ: 5.7 ±1.3 14.2%

9、 F : 4.4 ±1.1 7.1% 1999 　 810　 25~64　 Ｍ: 5.9 ±1.7 17.7% F : 4.6

10、 ±1.4 10.8%,,,,高尿酸血癥患病率變化趨勢,（患病率%）,＊方圻等：中華內(nèi)科雜志 22：434 ＊＊ 杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 1998；2（2）,＊,＊＊,血清尿酸平均水平的變化趨勢,（均數(shù)(mg/dl)）,方圻等：中華內(nèi)科雜志 22：434 杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 1998；2（2）,高尿酸血癥與年齡北京地區(qū)人群1999年危險因素抽樣調(diào)查結(jié)果（年齡：25~64歲）,患病率（%

11、）,年齡,ⅰ,歷經(jīng)20年的研究7978例輕到中度高血壓的患者，平均6.6年的隨訪平均血壓 入選時：152.5/95.6mmHg 治療中：138.9/85.4mmHg血尿酸水平 男：0.399±0.0893 mmol/L 女：0.321 ±0.0833 mmol/L,,Hypertension.1999;34:144-150,,,,vs,,血尿酸升

12、高患者多伴有肥胖、高血壓、腎功能減退及服用利尿劑。心血管疾病發(fā)生率高，共發(fā)生548例心血管事件（183例死亡）。心血管事件與血尿酸水平呈顯著的正相關(guān)，危險度達1.22（在血肌酐、體重指數(shù)、利尿藥等心血管疾病的危險因素已經(jīng)穩(wěn)定的情況下）。,結(jié) 果,,,,Hypertension.1999;34:144-150,高尿酸血癥作為高血壓和心血管疾病的危險因素,對于非糖尿病患者： 高尿酸血癥與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。 高尿酸血癥是

13、高血壓的獨立預(yù)報因子。 高尿酸血癥或痛風(fēng)也可以獨立預(yù)報冠狀動脈疾病的進展。,原發(fā)性高血壓、糖耐量降低肥胖老年、黑種人酒精、鉛中毒環(huán)孢霉素、利尿劑,高尿酸血癥的常見相關(guān)因素,Breckenridge 報道，高血壓/高尿酸血癥患者冠狀動脈疾病和腦血管事件危險性比高血壓/正常血尿酸患者高3~5倍。血尿酸水平與缺血性心臟病和冠狀動脈疾病的血管病變呈正相關(guān)。,高尿酸血癥作為高血壓和心血管疾病的危險因素,Framingham的研究發(fā)現(xiàn)，

14、它主要表現(xiàn)于男性痛風(fēng)患者，但在最近的研究中（First National Health and Nutrition Examination Study）發(fā)現(xiàn)在女性高尿酸血癥患者中也是如此。,高尿酸血癥的成因,尿酸生成過多尿酸排泄減少 (90%)混合性,尿酸合成增多因素,特發(fā)性次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性紅細(xì)胞增多癥銀屑病,Paget’s病III、V、VII型糖原累積

15、病橫紋肌溶解運動飲酒肥胖高嘌呤飲食,此時尿尿酸增多,,尿酸排泄下降因素,特發(fā)性腎功能不全多囊腎隱匿性糖尿病高血壓酸中毒乳酸糖尿病酮癥饑餓性酮癥鈹中毒結(jié)節(jié)病鉛中毒,甲旁亢甲減Bartter綜合征Down綜合征藥物水楊酸鹽（>2g/d)利尿藥左旋多巴乙胺丁醇吡嗪酰胺煙酸環(huán)孢素,飲酒,混合性因素,葡萄糖-6-磷酸酶缺乏果糖- 1-磷酸醛縮酶缺乏飲酒休克,腎臟清除減少導(dǎo)致的血清尿

16、酸水平增高比單純血清尿酸水平增高更為常見,血尿酸增高的原因,最為重要的機制之一是小管分泌受抑制而引起高尿酸血癥。約80%左右是與尿酸分泌不足有關(guān)。 這種情況見于陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)受抑制，最重要的抑制因子有乳酸和酮酸類。干預(yù)這個轉(zhuǎn)運系統(tǒng)會導(dǎo)致尿酸水平的急性變化。 腎臟排泄受損也可使血尿酸水平增高。其主要機制是濾過率降低。尿酸凈重吸收增加可發(fā)生在容量降低的情況下，這是利尿劑引起高尿酸血癥的機制之一。,高尿酸血癥的分類,痛風(fēng)、尿酸性腎病的發(fā)病

17、機理,高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)病的基礎(chǔ)當(dāng)尿酸鹽結(jié)晶從滑膜進入關(guān)節(jié)腔，巨噬細(xì)胞吞噬晶體后釋放出炎性物質(zhì)導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為急性關(guān)節(jié)炎，即痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。尿酸鹽結(jié)晶沉積到骨骼、軟骨、肌腱、關(guān)節(jié)周圍軟組織及腎臟等部位，導(dǎo)致結(jié)節(jié)腫、高尿酸腎病、腎結(jié)石等。,痛風(fēng)的臨床表現(xiàn),痛風(fēng)患者的自然病程及臨床表現(xiàn)1.無癥狀高尿酸血癥期2.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和/或痛風(fēng)性腎病發(fā)作期3.發(fā)作間歇期4.痛風(fēng)石形成期 痛風(fēng)患者常伴有冠心病、腦血管和高血壓等疾病

18、， 約25％的痛風(fēng)患者死于心臟和血管意外。,很多病人在首次痛風(fēng)發(fā)作前很多年就會出現(xiàn)血尿酸水平增高。尿酸在血清中的溶解度為 7 mg / dl, 尿酸 水平越高，痛風(fēng)發(fā)作的危險越大，但有些病人痛風(fēng)發(fā)作時血尿酸水平卻“正?！保€有病人雖然血尿酸水平很高，但從未發(fā)作過痛風(fēng)（表1）。 表1 血尿酸水平與痛風(fēng)發(fā)病率比較 尿酸水平

19、 痛風(fēng)發(fā)病率 >9.0 7.0~8.9% 7.0~8.9 0.5~3.7% <7.0 0.1%,,,,無癥狀高尿酸血癥期,痛風(fēng)第一次發(fā)作通常在40歲左右，

20、單純的高尿酸血癥通常沒有癥狀。,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,60％~70％首發(fā)于拇趾跖 關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個關(guān)節(jié)，大關(guān)節(jié)受累時可有關(guān)節(jié)積液。最終造成關(guān)節(jié)畸形。急性痛風(fēng)發(fā)作通常出現(xiàn)在夜間或清晨，通常在幾小時內(nèi)達到頂峰，常不能被觸及，皮膚發(fā)紅發(fā)亮，并會導(dǎo)致脫屑。,,,,以下關(guān)節(jié)常會發(fā)生痛風(fēng)足跟踝關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)指關(guān)節(jié),痛風(fēng)發(fā)作通常會持續(xù)數(shù)天，并且可自行緩解。,痛風(fēng)間歇期,此期通常無明顯癥狀，僅表現(xiàn)為血尿酸水平增高。,如

21、間歇期不降低血尿酸濃度（5-6mg/dl)，隨著時間的推移，痛風(fēng)發(fā)作會愈加頻繁，且持續(xù)時間更長，癥狀更重。,第一次發(fā)作與二次發(fā)作的間隔,痛風(fēng)間歇期,痛風(fēng)石形成,如果痛風(fēng)不進行治療，將會失去行動能力。現(xiàn)在大多數(shù)病人因早期的診斷和治療而幸免于此,,痛風(fēng)石,關(guān)節(jié)畸形,尿酸鹽結(jié)晶,痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn),具備以下三項中一項者可以確診①關(guān)節(jié)液白細(xì)胞內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶②痛風(fēng)結(jié)節(jié)針吸或活檢有尿酸鹽結(jié)晶③具有美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA) 關(guān)于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)

22、炎 診斷標(biāo)準(zhǔn)12項中6項以上者,美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA) 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn),1次以上急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作炎癥表現(xiàn)在1日內(nèi)達高峰單關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)發(fā)紅第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛累及第一跖趾關(guān)節(jié)的單側(cè)發(fā)作單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累,美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA) 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn),可疑痛風(fēng)石高尿酸血癥X線，關(guān)節(jié)內(nèi)不對稱性腫脹X線，骨皮質(zhì)下囊變不伴骨糜爛關(guān)節(jié)液無菌生長,痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn),具備以下三項中其中一項者亦可確診①典型急性發(fā)作單

23、關(guān)節(jié)炎之后有一無 癥狀間歇期②持續(xù)的高尿酸血癥③用秋水仙堿治療關(guān)節(jié)炎可迅速緩解,尿酸性腎病,急性病變--急性腎功能衰竭 尿酸鹽結(jié)晶梗阻 藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性腎炎慢性改變 慢性間質(zhì)性腎炎 結(jié)石梗阻 感染 藥物相關(guān)性腎病,高尿酸腎病的形態(tài)學(xué)改變,該病通常與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎無關(guān)。最常見于兒童惡性血液病。主要表現(xiàn)為高尿酸血癥和特征性的高尿酸尿癥，脫水及低pH尿也

24、是常見的相關(guān)臨床表現(xiàn)。由于腫瘤細(xì)胞壞死導(dǎo)致嘌呤分解急劇增加，尿液中尿酸濃度增高 形成過飽和狀態(tài)，尿酸沉積在腎小管中形成晶體或雪泥樣沉積物， 導(dǎo)致梗阻及急性腎衰。這些損害大多數(shù)呈一過性改變，如果得到恰當(dāng)?shù)闹委?，腎功能可 恢復(fù)正常。,急性高尿酸性腎病,慢性尿酸性腎病早期表現(xiàn)為輕到中度蛋白尿，有或無 鏡下血尿，血尿酸增高。 腎功能正常的尿酸性腎病患者尿中尿酸排出量增多， 腎功能衰竭時排出量減少。 早期的腎功能變化

25、僅為濃縮功能的減退，以后逐漸影 響腎小球濾過功能。 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，約90%有腎功能不全。 輕度高尿酸血癥不影響腎功能或僅有輕度腎功能受損， 持續(xù)嚴(yán)重的高尿酸血癥腎功能則有明顯受損。,臨床表現(xiàn),高尿酸血癥的腎臟病理改變,尿酸鹽沉積,慢性尿酸性腎病常有痛風(fēng)及尿酸性腎結(jié)石。 常合并高血壓及腎盂腎炎。 查體?？梢园l(fā)現(xiàn)皮下結(jié)石和典型的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 高尿酸血癥單獨存在時一般不會出現(xiàn)腎功能不全， 但當(dāng)伴有高血

26、壓、動脈硬化、糖尿病、高脂血癥 時，可出現(xiàn)進行性氮質(zhì)血癥。,臨床表現(xiàn),高尿酸腎病的形態(tài)學(xué)改變,經(jīng)典的痛風(fēng)性腎病，痛風(fēng)石在皮髓交界處及髓質(zhì)深部 沉積。 尿酸晶體主要在遠(yuǎn)端集合管和腎間質(zhì)沉積。 間質(zhì)尿酸結(jié)晶來源于匯集小管。這些結(jié)晶體形成核 心，周圍白細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞浸潤及纖維物質(zhì)包裹。 在有長期痛風(fēng)病史的患者中，腎臟不僅表現(xiàn)為痛風(fēng)石 形成，而且還伴有一些非特異的病變，如纖維形成、 腎小球硬化、動脈硬化及動脈壁增

27、厚。,慢性尿酸性腎病,腎動脈硬化,痛風(fēng)石沉積,腎小球硬化,尿酸鹽結(jié)晶,慢性尿酸性腎病引起的腎功能不全和慢性腎衰引起的繼發(fā)性高尿酸血癥，后者具有以下特點： 男女發(fā)病率無顯著差異； 發(fā)病年齡較早，多見于30 ~ 50歲； 血尿酸水平較高，大多>594.8umol/L； 尿酸排泄較少,24小時小于2379umol/L； 病史中痛風(fēng)少見，一般小于5

28、%。,鑒 別 診 斷,控制高尿酸血癥是防治高尿酸血癥腎病、腎功能減退的重要措施。文獻報道，血尿酸控制良好的患者中，腎功能繼續(xù)惡化者占16%，而血尿酸未控制的患者中，腎功能繼續(xù)惡化者高達47%。,治 療,避免過勞避免關(guān)節(jié)受傷避免受涼保持心情舒暢避免長期應(yīng)用利尿藥等影響 腎臟排泄尿酸的藥物,避免誘因,治 療,調(diào)節(jié)療法： 多飲水：每天維持3升以上液體攝入，保證每日尿量達

29、 2000-3000ml, 增加尿酸排泄和防止尿酸在尿路沉積。 飲食控制： 避免吃嘌呤含量高的食物，避免過多的肉食。 控制蛋白質(zhì)入量，使其不超過1.0g/( kg ? d )。 多吃新鮮菜類及水果和富含維生素的飲食。 避免飲用啤酒、葡萄酒等酒精飲料。,治 療,堿化尿液 為防治尿酸結(jié)石的重要措施。 堿化尿液可使尿酸結(jié)石溶解。

30、 將尿pH維持在6.5--6.89范圍最為適宜。 常用的堿性藥物為重碳酸鈉。 對合并高血壓的患者慎用重碳酸鈉。,治 療,避免使用利尿劑進行治療。對鈉—水依賴型高血壓患者，使用利尿劑治療的同時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測腎功能及血尿酸水平的變化。并建議合用ACEI或AT2受體拮抗劑以保護腎功能。目前多數(shù)作者主張對出現(xiàn)痛風(fēng)癥狀或血尿酸水平>10mg/dl（女性）, >13mg/dl（男性）的患者應(yīng)給予降尿酸治療。對于血尿酸輕

31、度增高（7~10mg/dl）的無癥狀患者，多數(shù)作者主張給予治療，但尚未最后定論。,治 療,秋水仙堿: 痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，上述方法不易控制，可用該藥。注意骨髓抑制和對肝腎功能的影響。非甾體抗炎藥：能抑制前列腺素的合成與釋放，不良反應(yīng)較秋水仙堿少，但腎功能減退患者禁用。激素：能迅速緩解急性發(fā)作,但停藥后往往出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象。不能長期使用，可用中長效制劑（得寶松等）。,緩解痛風(fēng)癥狀藥,,,,,別嘌呤醇,抑制尿酸合成藥,,,過敏性

32、皮炎，重者發(fā)生剝脫性皮炎肝功能損害，急性肝細(xì)胞壞死上消化道出血 骨髓抑制：粒細(xì)胞減少、血小板降低不能與硫嘌呤、硫唑嘌呤合用，防止 抗癌藥濃度升高,別嘌呤醇副作用,與氨芐青霉素合用皮疹發(fā)生率明顯增高，如出現(xiàn)皮 疹等過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥。長期使用會引起黃嘌呤腎病或結(jié)石形成。明顯增加6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤及環(huán)磷酰胺等細(xì)胞 抑制劑的毒性。,別嘌呤醇副作用,丙磺舒：主要抑制腎小管對尿酸的再吸收。為防止尿酸自腎臟大量

33、排出時有引起腎臟損害及腎結(jié)石的副作用，應(yīng)用此藥常自小劑量開始。苯磺唑酮：是保泰松的衍生物，抑制腎小管對尿酸的再吸收，排尿酸作用較丙磺舒強。苯溴馬龍：為強有力的排尿酸藥，毒性作用輕微，不影響肝腎功能。對腎功能不全患者療效優(yōu)于其他藥物。科素亞：該藥物母體可以抑制腎小管細(xì)胞對尿酸的重吸收，從而具有促進尿尿酸排泄、降血尿酸作用。,促進尿酸排泄藥,,,,,痛風(fēng)治療的誤區(qū)一,痛風(fēng)的治療目的：血尿酸維持在理想目標(biāo)值： 297-357

34、 μmol/L（5-6mg/dl）預(yù)防急性發(fā)作防治痛風(fēng)結(jié)節(jié)形成保護腎功能,血尿酸水平降為420 μmol/L(7mg/dl)即可,孟昭亨.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎.見：孟昭亨主編.痛風(fēng).北京：北醫(yī)大、協(xié)和聯(lián)合出版社，1998：141~142,痛風(fēng)治療的誤區(qū)二,高嘌呤飲食并非是痛風(fēng)的原發(fā)病因，只是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā) 作的誘發(fā)因素，且嚴(yán)格限制嘌呤食物的攝入僅能降低血尿 酸 1mg/dl，多數(shù)病人不能達到血清尿酸濃度的理想目標(biāo) 值，因

35、此并未從根本上去除痛風(fēng)發(fā)作的原發(fā)病因。,內(nèi)源性尿酸 80%,外源性尿酸 20%,孟昭亨.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎.見：孟昭亨主編.痛風(fēng).北京：北醫(yī)大、協(xié)和聯(lián)合出版社，1998：69,過分依賴嚴(yán)格的飲食控制,痛風(fēng)治療的誤區(qū)三,在原發(fā)性痛風(fēng)中，腎臟排泄減少的占90%，而由于尿酸生成過多所致的僅占10%。此外，減少尿酸合成藥物可產(chǎn)生多而且嚴(yán)重、甚至致命的副作用。,首選減少尿酸合成藥物,腎臟排泄減少 90%,尿酸

36、產(chǎn)生過多 10%,孟昭亨.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎.見：孟昭亨主編.痛風(fēng).北京：北醫(yī)大、協(xié)和聯(lián)合出版社，1998：52,痛風(fēng)治療的誤區(qū)四,痛風(fēng)治療的主要目的是減少痛風(fēng)發(fā)作的頻率， 如間歇期不將血尿酸濃度控制在理想目標(biāo)值 （5-6mg/dl)，隨著時間的推移，痛風(fēng)發(fā)作會 愈加頻繁，且持續(xù)時間更長，癥狀更重。,僅進行短期治療,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作間隔時間,預(yù) 后,目前尚不能根治，需維持治療高尿酸血癥發(fā)展成尿毒癥時，其