血液的毒性反應(yīng)

1、,第14章 血液的毒性反應(yīng),,李永峰 教授韓 健 研究生,目錄,1血液的基本概述,,血液的基本概述,,,,,,血液的理化特性,,,,,,,血液的功能,,,,,,什么是血液,1.1什么是血液,,,1.血液是流動(dòng)在心臟和血管內(nèi)的不透明紅色液體，主要成分為血漿、血細(xì)胞。屬于結(jié)締組織，即生命系統(tǒng)中的結(jié)構(gòu)層次。,,,,血液,3.血液有四種成分組成：血漿，紅細(xì)胞，白細(xì)胞，血小板。血漿約占血液的55%，是水，糖，脂肪

2、，蛋白質(zhì)，鉀鹽和鈣鹽的混合物。血細(xì)胞組成血液的另外45%。4.血液分靜脈血和動(dòng)脈血。動(dòng)脈血在體循環(huán)（大循環(huán)）的動(dòng)脈中流動(dòng)的血液以及在肺循環(huán)（小循環(huán)）中從肺回到左心房的肺靜脈中的血液。,2.人或高等動(dòng)物體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中的液體組織,暗赤或鮮紅色,有腥氣,由血漿、血球、血小板構(gòu)成,對(duì)維持生命起重要作用。,1.2血液的功能,,,,,,,,,,保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),運(yùn)輸?shù)墓δ?防御的 功 能,調(diào)節(jié)體溫,參與體液調(diào)節(jié),1.3血液的

3、生成原理,卵黃囊開始造血,造血的開始,肝臟負(fù)責(zé)造血,人體器官開始形成,脾臟負(fù)責(zé)造血,人胚的第3周,人胚的第6周,人胚的第3個(gè)月,人體器官開始形成,,人胚的第4個(gè)月,人體最重要的造血組織,骨髓開始造血,出生后，肝、脾造血停止，骨髓負(fù)起造血的全部責(zé)任。,紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等，都來自同一種細(xì)胞——多功能干細(xì)胞。,干細(xì)胞增殖、分化和成熟，形成在血管里流動(dòng)的各種終末血細(xì)胞。,,,1.3血液的生成原理,,,,血液的溫度為37攝氏度，比重為1.0

4、50—1.060，紅細(xì)胞的比重為1.090，血漿的比重為1.025—1.030。血液也是有粘稠度的，即血液在血管內(nèi)流動(dòng)的粘滯力，主要取決于紅細(xì)胞的數(shù)量和血漿蛋白的濃度。 全血的相對(duì)粘稠度為純水的4—5倍；血漿為1.6—2.4倍；血清粘稠度為1.5倍。血液的PH值為7.5—4.5，靜脈血因含較多的二氧化碳，PH較低，接近7.35，而動(dòng)脈血?jiǎng)t接近7.45，常人血漿在37攝氏度時(shí)滲透壓為7.6大氣壓。,血液的顏色是有差別的，血液的紅色的來自紅

5、細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白，血紅蛋白含氧量多時(shí)呈鮮紅色（動(dòng)脈血），含氧量少的呈暗紅色（靜脈血）。通常獻(xiàn)血抽的是靜脈血，所以外觀看上去呈暗紅色。若血含較多的是高鐵血紅蛋白或其他血紅蛋白衍生物，則呈紫黑色。血漿（或血清）因含少量膽紅素，看上去呈透明淡黃色；若含乳糜微粒，則呈乳白渾濁；若發(fā)生溶血，則呈紅色血漿。,2血液毒理學(xué)及檢測(cè),2血液毒理學(xué)與檢測(cè),,,血液毒理學(xué)又稱造血系統(tǒng)毒理學(xué)。是研究外來物質(zhì)對(duì)血細(xì)胞有形成分、造血器官所致有害作用、

6、作用機(jī)制及實(shí)驗(yàn)治療的一個(gè)毒理學(xué)分支。,,,,血液毒理學(xué),血液系統(tǒng)包括血液、骨髓、脾、淋巴結(jié)以及分散在全身各處的淋巴和單核／吞噬細(xì)胞組織，約占體重的8%。,2.1紅細(xì)胞毒理學(xué)檢測(cè),,2.1紅細(xì)胞毒理學(xué)檢測(cè),,2.2造血干細(xì)胞的分化,造血干細(xì)胞,造血祖細(xì)胞,造血干細(xì)胞是生成各種血細(xì)胞的原始細(xì)胞，又稱多能干細(xì)胞。造血干細(xì)胞是指骨髓中的干細(xì)胞，具有自我更新能力并能分化為各種血細(xì)胞前體細(xì)胞，最終生成各種血細(xì)胞成分，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小

7、板，它們也可以分化成各種其他細(xì)胞。,造血干細(xì)胞在一定的微環(huán)境和某些因素的調(diào)節(jié)下，增殖分化為各類血細(xì)胞的祖細(xì)胞，稱造血祖細(xì)胞。它能向一個(gè)或幾個(gè)血細(xì)胞系定向增殖分化，故也稱定向干細(xì)胞。造血祖細(xì)胞的形態(tài)不明，主要通過骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)證實(shí)。造血祖細(xì)胞由造血干細(xì)胞分化為幾種不同的造血祖細(xì)胞，造血祖細(xì)胞再分別分化為形態(tài)可辨認(rèn)的各種幼稚的血細(xì)胞。,,,,,,,,,,,,2.3血細(xì)胞的發(fā)生,,紅細(xì)胞的發(fā)生,,粒細(xì)胞發(fā)生,,單核細(xì)胞發(fā)生,,,,

8、,血小板的發(fā)生,,,淋巴細(xì)胞的發(fā)生,,,血細(xì)胞發(fā)生是一個(gè)連續(xù)發(fā)展的有規(guī)律的動(dòng)態(tài)變化過程。各種血細(xì)胞的發(fā)育大致可分為三個(gè)階段：原始階段、幼稚階段（又分早、中、晚三期）和成熟階段。,2.4白細(xì)胞和血小板毒理學(xué)實(shí)驗(yàn),白細(xì)胞墨汁吞噬實(shí)驗(yàn),血小板黏附試驗(yàn),血液中的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞對(duì)細(xì)菌、異物等具有吞噬作用。在一定量的肝素抗凝血中，加入一定量的墨汁，經(jīng)37 ℃溫育4小時(shí)，涂片染色后，在顯微鏡下觀察吞噬細(xì)胞對(duì)墨汁的吞噬情況，并計(jì)算吞噬率及吞

9、噬指數(shù)。,血小板黏附試驗(yàn)是當(dāng)血液通過一定量玻珠柱后，由于血小板黏附在玻璃珠上，形成的血小板聚集體被滯留在玻珠柱內(nèi)，通過玻珠柱后的血液中血小板數(shù)減低，則比較通過玻珠柱前、后血液中血小板之差，即可計(jì)算出血小板黏附程度。,,,,,2.5對(duì)止血功能的毒性損傷,,,增加出血傾向止血功能異常主要是骨髓抑制、免疫反應(yīng)使血小板數(shù)目下降且其功能受到抑制的結(jié)果。血小板栓子在超過一定的界限后就不能發(fā)生機(jī)械收縮，需要纖維蛋白及其他細(xì)胞成分的參與才能凝固

10、。凝血因子合成異常，尤其是肝內(nèi)合成受損時(shí)，凝血障礙必須得到解決。除了一些凝血因子合成的特殊抑制劑如維生素K拮抗劑外，外源化學(xué)物所致嚴(yán)重的肝損傷也可減少凝血因子的合成。,,,,對(duì)止血功能的毒性損傷,彌漫性血管內(nèi)凝血功能類似于凝血激酶，誘發(fā)凝血的物質(zhì)在進(jìn)入血流后，可引起彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。彌散性血管內(nèi)凝血是一種由不同原因引起的以全身性血管內(nèi)凝血系統(tǒng)激活為特征的獲得性綜合癥，先發(fā)生廣泛性微血栓形成，繼而因大量凝血因子和血小板被消耗（

11、有時(shí)伴有纖溶亢進(jìn)），導(dǎo)致多部位出血、休克、器官功能障礙及微血管病性溶血性貧血。,2.6凝血功能毒理學(xué)檢測(cè),凝血酶時(shí)間測(cè)定,在生理再生狀態(tài)下，骨髓中約10%的多能干細(xì)胞具有活性，因此，干細(xì)胞的減少可迅速得到補(bǔ)充。然而，多能干細(xì)胞數(shù)目降至正常的10%以下時(shí)，就會(huì)發(fā)生全血細(xì)胞減少。多能干細(xì)胞的急性中毒性損傷使其數(shù)目減少，可引起外周血全血細(xì)胞降低。,干細(xì)胞損傷,骨髓細(xì)胞成熟受損,毒物可作用于發(fā)育后期骨髓細(xì)胞。再生障礙性貧血患者做骨髓穿刺檢查，偶

12、爾可見到這種骨髓相：多數(shù)細(xì)胞都無異常、個(gè)別細(xì)胞分化異常。,2.7外源化學(xué)物對(duì)骨髓的損傷,2.7外源化學(xué)物對(duì)骨髓的損傷,許多外源化學(xué)物骨髓毒性的機(jī)制都尚未知道。,2.8骨髓毒理學(xué)檢測(cè),,,2.8骨髓毒理學(xué)檢測(cè),3外源化學(xué)物對(duì)血液的毒性,,對(duì)血小板的毒作用,,1,,2,,3,4,,,,對(duì)血液的毒性,外源化學(xué)物所致粒細(xì)胞毒性,對(duì)紅細(xì)胞系的毒性,外源化學(xué)物所致白血病,3.1外源化學(xué)物所致白血病,,外源化學(xué)物所致骨髓性白血病最早是在苯接觸工人中

13、發(fā)現(xiàn)的。,發(fā)病前數(shù)月多出現(xiàn)貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少，表明骨髓功能異常。淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞一般出現(xiàn)不可逆性染色體畸變，且多發(fā)生在5號(hào)、7號(hào)染色體。,另外，1，3-丁二烯、苯乙烯、環(huán)氧乙烷及氯乙烯均被認(rèn)為可引起急性白血病。,苯以及含苯等有機(jī)物可導(dǎo)致白血病,3.1外源化學(xué)物所致白血病,,與5號(hào)、7號(hào)染色體損傷有關(guān)的急性骨髓性白血病對(duì)治療存在一定的抗性。,3.1外源化學(xué)物所致粒細(xì)胞毒性,3.2對(duì)紅細(xì)胞系的毒性,,紅細(xì)胞可阻止攻擊

14、性活性氧如羥基自由基、單態(tài)氧的產(chǎn)生,紅細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激的防御體系,3.2對(duì)紅細(xì)胞系的毒性,,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶異常,,1,,2,,3,4,,,,抗氧化酶遺傳缺陷,過氧化氫酶缺陷,谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽過氧化物酶缺陷,高鐵血紅蛋白還原酶缺陷,,3.2對(duì)紅細(xì)胞系的毒性,,3.2對(duì)紅細(xì)胞系的毒性,3.2對(duì)紅細(xì)胞系的毒性,,有氧條件下形成高鐵血紅蛋白的化合物,直接氧化血紅蛋白的化合物,生物轉(zhuǎn)化后形成高鐵血紅蛋白的化合物,引起高鐵血紅蛋白

15、血癥,有氧條件下形成高鐵血紅蛋白的化合物,此類化合物反應(yīng)機(jī)理,直接氧化血紅蛋白的化合物,,鐵氰化物、亞硝酸鹽、三氟化氮、過氧化氫、四硝基甲烷、氯酸鹽、苯醌、NO、NO2、硝普鈉、銅鹽(Ⅱ)、醌類染料（維生素K3、甲苯胺藍(lán)、甲基藍(lán)）、鉻酸鹽、苯醌（二酰）亞胺、苯胲等,直接氧化血紅蛋白的化合物,生物轉(zhuǎn)化后形成高鐵血紅蛋白的化合物,,,工業(yè)化學(xué)物氨基苯甲醚、對(duì)二氨基聯(lián)苯苯胺、氯苯胺、硝基苯胺、甲苯胺、二甲代苯胺、、萘胺、偶氮類染料

16、，用于爆破劑、涂料、稀釋劑的硝基苯衍生物（四硝基甲基苯胺、三硝基甲苯）等；,,,,生物轉(zhuǎn)化后形成高鐵血紅蛋白的化合物,藥物退熱止痛劑非那西丁、抗瘧藥伯氨喹，對(duì)乙酰氨基酚，苯坐卡因、丙胺卡因、局部麻醉劑普魯卡因、尿路局麻藥非那吡啶，抗菌藥氨苯砜、卡鐵卡因、利多卡因，磺胺、磺胺嘧啶、呋喃妥因，止吐劑甲氧氯普胺等,高鐵血紅蛋白血癥的癥狀,,,,,,,,,,生存率非常低,頭痛、疲乏、打哈欠、注意力分散，輕體力運(yùn)動(dòng)即出現(xiàn)呼吸急促、心動(dòng)過速。

17、,若總血紅蛋白維持正常，多數(shù)病人還可忍受,危及生命,,,,高鐵血紅蛋白的形成活性氧化劑可進(jìn)一步氧化高鐵血紅蛋白，攻擊鐵一卟啉復(fù)合體及球蛋白基質(zhì)，產(chǎn)生一些綠色色素。,高鐵血紅蛋白生成劑和硝基苯的中間代謝物易與紅細(xì)胞膜、酶蛋白、血紅蛋白上的-SH共價(jià)結(jié)合，從而損害其功能。,氧化應(yīng)激引起的中毒性溶血紅細(xì)胞的氧化性損傷,氧化應(yīng)激引起的中毒性溶血紅細(xì)胞的氧化性損傷,所致免疫性溶血性貧血免疫介導(dǎo)的溶血性貧血,外源化學(xué)物與紅細(xì)胞膜結(jié)合,免疫復(fù)合物的形

18、成,可由IgM抗體所識(shí)別的形成于紅細(xì)胞外膜的穩(wěn)定復(fù)合物，最終可引起溶血。青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素類（抗生素），卡波麻（鎮(zhèn)靜催眠藥）等均以這種形式引起溶血。,外源化學(xué)物或其蛋白加合物誘導(dǎo)產(chǎn)生的IgM抗體附著于紅細(xì)胞形成免疫復(fù)合物后，補(bǔ)體結(jié)合，細(xì)胞溶解。外源化學(xué)物并不與細(xì)胞膜以化學(xué)形式結(jié)合，抗體也并不直接作用于紅細(xì)胞。紅細(xì)胞被免疫復(fù)合物所攻擊。,,,,,3.4對(duì)血小板的毒作用,,,血小板是由骨髓中成熟的巨核細(xì)胞裂解、胞質(zhì)脫落而成，

19、但它并非只是細(xì)胞碎片，它有一定的結(jié)構(gòu)，能進(jìn)行新陳代謝血小板受刺激而活動(dòng)時(shí)，伸出偽足，成為不規(guī)則形或棘球狀。,,,,血小板,具有粘附、聚集、分泌、收縮血塊等活動(dòng)，在止血和凝血過程中起重要作用，在血管破損時(shí)，它引起血栓形成而又溶解的兩方面作用，還參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)，保持血管壁的完整。,血小板功能的激活,,,,用于新近心肌梗死治療的纖溶物，能刺激血栓素A2生成和增加血小板聚集性。這可能導(dǎo)致對(duì)抗凝劑治療的部分抵抗。越來越多地用于抗移植排斥反

20、應(yīng)的環(huán)孢素，可能增加血小板聚集，出現(xiàn)血栓形成的各種并發(fā)癥。,3.4對(duì)血小板的毒作用,凝血功能的抑制,類花生酸形成的抑制,膜功能的抑制,非甾體抗炎藥抑制血小板環(huán)加氧酶，從而降低血栓素A2的合成，破壞血小板的聚集功能。環(huán)加氧酶可被乙酰水楊酸不可逆地抑制。由于血小板失去合成環(huán)加氧酶能力，所以血小板聚集能力的破壞同樣是不可逆的。,血栓素A2和ADP可以受體介導(dǎo)的方式促進(jìn)血小板聚集，這種作用可被一些β-內(nèi)酰胺抗生素所抑制。這種抑制非常迅速

21、，與濃度有關(guān)，而且是可逆的。體外研究表明，通過阻止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮作用的膜穩(wěn)定藥物也可能抑制血小板的功能。,,,,,,4紅細(xì)胞的間接損傷,盡管對(duì)高鐵血紅蛋白生成的機(jī)制有所了解，但還沒有硫化氫中毒的解毒劑。氰化物中毒偶爾會(huì)伴有硫化氫接觸，建議給予亞硝酸戊酯或靜脈注射亞硝酸鈉以降低血中高鐵血紅蛋白含量至安全水平。高鐵血紅蛋白對(duì)氰化物和硫化氫具高親和力。較多的高鐵血紅蛋白與之結(jié)合促使其沉淀，從而將氰化物或硫化氫從細(xì)胞線粒體中清除出去。,