甲狀腺激素藥

1、1,甲狀腺 Thyroid,Thyroid是脊椎動(dòng)物非常重要的腺體，屬于內(nèi)分泌器官。在哺乳動(dòng)物它位于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩旁。人類(lèi)的甲狀腺形似蝴蝶.,2,甲狀腺功能調(diào)節(jié),（一）下丘腦-腺垂體-甲狀腺功能軸　　 下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌TRH，促進(jìn)腺垂體分泌TSH。TSH是調(diào)節(jié)甲狀腺分泌的主要激素。下丘腦-腺垂體- 甲狀腺間存在功能聯(lián)系。 甲狀腺激素在血中的濃度，經(jīng)常反饋調(diào)節(jié)腺垂體分泌TSH的活動(dòng)。當(dāng)血中游離的甲狀腺激素濃度增

2、高時(shí)，將抑制腺垂體分泌TSH，是一種負(fù)反饋。這種反饋抑制是維持甲狀腺功能穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)。甲狀腺激素分泌減少時(shí)，TSH分泌增加，促進(jìn)甲狀腺濾泡代償性增大，以補(bǔ)充合成甲狀腺激素，以供給機(jī)體的需要。 （二）體內(nèi)外的其它刺激　　 體內(nèi)外各種刺激可以通過(guò)感受器，經(jīng)傳入神經(jīng)傳到中樞，促進(jìn)或抑制下丘腦分泌TRH，進(jìn)而再影響甲狀腺素的分泌。例如寒冷就是通過(guò)皮膚冷感受器經(jīng)上述環(huán)節(jié)促進(jìn)甲狀腺分泌。 （三）自身調(diào)節(jié)　 甲

3、狀腺功能的自身調(diào)節(jié)，這是指在完全缺少TSH或TSH濃度基本不變的情況下，甲狀腺自身對(duì)碘供應(yīng)的多少而調(diào)節(jié)甲狀腺素的分泌。當(dāng)食物中碘供應(yīng)過(guò)多時(shí)，首先使甲狀腺激素合成過(guò)程中碘的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生抑制，同時(shí)使合成過(guò)程也受到抑制，使甲狀腺激素合成明顯下降。如果碘量再增加時(shí)，它的抗甲狀腺合成激素的效應(yīng)消失，使甲狀腺激素的合成增加。此外，過(guò)量的碘還有抑制甲狀腺激素釋放的作用。相反，外源碘供應(yīng)不足時(shí)，碘轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制將加強(qiáng)，甲狀腺激素的合成和釋放也增加，使甲狀腺激素分

4、泌不致過(guò)低。碘的這種作用原理尚不清楚。,3,,基本結(jié)構(gòu)單位：甲狀腺腺泡腺泡腔內(nèi)：膠質(zhì)，其主要成分為含有甲狀腺激素的甲狀腺球蛋白。上皮細(xì)胞：強(qiáng)大的攝碘功能。,4,甲狀腺激素（thyroid hormone）對(duì)維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育十分重要。自從1891年Murray 報(bào)道將綿羊甲狀腺提取物用于粘液水腫病人的治療，甲狀腺療法即thyroid hormone分泌過(guò)少所致疾病的治療便拉開(kāi)了序幕。1914 年Kendall 提得結(jié)

5、晶化的甲狀腺素（thyroxine，T4），1926 年Harington 確定了T4 的分子結(jié)構(gòu)，1952 年Gross 和Pitt-Rivers 報(bào)道了另一種活性更強(qiáng)的thyroid hormone 三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。至此，thyroid hormone 的組成得到闡明。,5,Thyroid Hormone,Thyroid hormone 是由甲狀腺腺泡中的甲狀腺球蛋白經(jīng)碘化、耦聯(lián)而成的。其

6、結(jié)構(gòu)較為獨(dú)特，在其結(jié)構(gòu)中均含有無(wú)機(jī)碘。以醚鍵或硫醚鍵相連的兩個(gè)苯環(huán)相互垂直包括 甲狀腺素(thyroxin，T4) 三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)原料： 酪氨酸--人體自行合成 碘--食物供應(yīng),6,,7,Thyroid Hormone,【合成、貯存和分泌】合成：1、碘的攝取：碘泵，主動(dòng)攝取。 2、碘的活化及酪氨酸的碘化：,8,Thyroid Hormone,合成：3

7、、碘化酪氨酸的縮合：(過(guò)氧化物酶) MIT+DIT→T3 DIT+DIT→T4貯存：4、含有MIT、DIT、T3、T4的TG，儲(chǔ)存在腺泡腔內(nèi)。分泌：5、腺泡上皮細(xì)胞：胞飲(pinocytosis)將TG吞入，蛋白水解酶作用下，T3、T4釋放入血。,9,Thyroid Hormone,10,,【甲狀腺激素的生物合成與調(diào)節(jié)】1. Biosynthesis of Thyroid Hormone

8、（1）碘的攝取：甲狀腺腺泡細(xì)胞膜上存在碘泵，具有高度攝碘和濃集碘的能力，其攝碘是一種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。正常情況下，甲狀腺中碘化物的濃度達(dá)血漿濃度的25倍，而在甲亢時(shí)可高達(dá)250 倍。（2） 碘的活化和酪氨酸碘化：攝入的碘化物于腺泡上皮細(xì)胞頂端微絨毛處被過(guò)氧化物酶氧化成活化狀態(tài)的碘，活化碘再與TG分子中的酪氨酸殘基結(jié)合，生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。（

9、3）耦聯(lián)：在過(guò)氧化物酶作用下，一分子MIT和一分子DIT 耦聯(lián)生成T3，或二分子的DIT 耦聯(lián)成T4。合成的T4 和T3 仍在TG 分子上，貯存在腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)中。T4 和T3 的比例視碘的供應(yīng)情況而定，缺碘時(shí)大鼠甲狀腺中T4∶T3的比例可從正常時(shí)的4∶1 變?yōu)?∶3，這樣可以更經(jīng)濟(jì)地利用碘。（4）釋放：在蛋白水解酶作用下，TG分解并釋出T3、T4進(jìn)入血液。正常人每日分泌T4約75μg，T3 約25μg。,11,Thyroid Horm

10、one,【調(diào)節(jié)】1、下丘腦、垂體調(diào)節(jié)： 下丘腦分泌：促甲狀腺激素釋放激素(TRH) 垂體分泌：促甲狀腺激素(TSH)2、反饋調(diào)節(jié)： 血中游離T4和T3對(duì)TSH-TRH負(fù)反饋調(diào)節(jié)3、甲狀腺的自身調(diào)節(jié)：4、腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：,12,Thyroid Hormone,13,Thyroid Hormone,【生理作用及藥理作用】1、維持生長(zhǎng)發(fā)育： 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成?神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育? 甲狀腺功能低下： 胎兒

11、、腦發(fā)育期：?身材矮小,智力低下 呆小病(克汀病，cretinism) 成人： 黏液性水腫。,14,Thyroid Hormone,【生理作用及藥理作用】2、促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱： 基礎(chǔ)代謝率(BMR)?，產(chǎn)熱? 甲狀腺功能亢進(jìn)：怕熱，多汗； 甲狀腺功能低下：粘多糖沉積 ?黏液性水腫3、 提高交感-腎上腺素系統(tǒng)敏感性： 甲亢：情緒激動(dòng),

12、失眠,心悸,血壓增高,15,Thyroid Hormone,【作用機(jī)制】 非常復(fù)雜。T3、T4通過(guò)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)→進(jìn)入細(xì)胞、與核受體結(jié)合→促mRNA形成→加速新蛋白質(zhì)和各種酶合成→生理效應(yīng)。,16,Thyroid Hormone,【體內(nèi)過(guò)程】1、口服易吸收： T4：生物利用度50-75%,且較不穩(wěn)定； T3：95%左右。2、血漿蛋白結(jié)合率高： T3和T4均高達(dá)99%以上。 T3游離量為T(mén)4的10倍，

13、作用快而強(qiáng)，t1/2為2天，維持短； T4作用慢而弱，t1/2為5天，維持時(shí)間長(zhǎng)。,17,Thyroid Hormone,【體內(nèi)過(guò)程】3、肝、腎線粒體內(nèi)脫碘, 腎排泄。4、可通過(guò)胎盤(pán)和進(jìn)入乳汁。,5’-脫碘酶,T3,,,,T4,,反式T3，rT3,,葡萄糖醛酸酯/硫酸酯,脫氨、脫羧,外環(huán)脫碘,內(nèi)環(huán)脫碘,18,Thyroid Hormone,【臨床應(yīng)用】1、黏液性水腫(myxedema) 垂體功能低下：宜先給糖皮質(zhì)激素

14、，再用甲狀腺制劑。 黏液性水腫昏迷：靜注大劑量T3，同時(shí)給予氫化可的松; 如無(wú)靜脈注射制劑，也可用T3片劑研碎后加水鼻飼。,19,,【藥理作用及機(jī)制】1. Pharmacological effects⑴維持生長(zhǎng)發(fā)育：分泌不足或過(guò)量都可引起疾病。在腦發(fā)育期間，如因缺碘、母體用抗甲狀腺藥或先天缺陷而致甲狀腺功能不足，可使胚胎神經(jīng)細(xì)胞軸突和樹(shù)突形成發(fā)生障礙，神經(jīng)髓鞘的形成延緩，由此產(chǎn)生智力低下，身材矮小的呆小?。╟r

15、etinism）。Thyroid hormone 對(duì)胎兒肺臟的發(fā)育也很重要，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)切除動(dòng)物胚胎的甲狀腺則胎肺發(fā)育不全。⑵促進(jìn)代謝：促進(jìn)物質(zhì)氧化，增加氧耗，提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多。成人甲狀腺功能不全時(shí)，病人怕冷，其他代謝活動(dòng)也低，嚴(yán)重時(shí)可引起粘液性水腫（myxedema）。⑶提高交感神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性：甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)病人對(duì)交感神經(jīng)遞質(zhì)及腎上腺髓質(zhì)激素的敏感性增高，出現(xiàn)神經(jīng)過(guò)敏、急躁、震顫、心率加快、心排出量增加及血壓增高等

16、現(xiàn)象。,20,Thyroid Hormone,【臨床應(yīng)用】2、呆小病 (cretinism) 胎兒或幼兒?小量開(kāi)始 ，終身治療。3、不典型及亞臨床型甲狀腺功能減退癥 甲亢術(shù)后或藥物治療后，由TSH測(cè)定 (升高)或TRH興奮試驗(yàn) (呈過(guò)度反應(yīng))確診。,21,Thyroid Hormone,【臨床應(yīng)用】4、單純性甲狀腺腫(simple goiter) 口服甲狀腺片，缺碘所致者常與碘劑合用。5、T3抑制試驗(yàn)

17、： 用于高攝碘率者的鑒別診斷： T3抑制?50%：?jiǎn)渭冃约谞钕倌[ T3抑制?50%：甲狀腺功能亢進(jìn)。,22,Thyroid Hormone,【不良反應(yīng)】甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀： 心悸，手震顫，多汗，興奮，失眠， 重者嘔吐，腹瀉，發(fā)熱，體重減輕； 可誘發(fā)心絞痛，心力衰竭或心律失常。宜用?受體阻斷劑對(duì)抗，并停用甲狀腺激素。,23,Antithyroid Drugs,可用以治療甲狀腺功能亢進(jìn)，暫時(shí)或長(zhǎng)期

18、控制癥狀的藥物統(tǒng)稱(chēng)抗甲狀腺藥。 1、硫脲類(lèi)(Thioureas) 2、碘(iodine)及碘化物(iodide) 3、放射性碘(Radioiodine) 4、β受體阻斷藥,24,Antithyroid Drugs -- thioureas,硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥： 硫氧嘧啶類(lèi)(thiouracils)： 甲硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU)

19、 丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU) 咪唑類(lèi)(imidazoles)： 甲巰咪唑(thiamazole，他巴唑 tapazole) 卡比馬唑(carbimazloe，甲亢平),25,Antithyroid Drugs -- thioureas,26,Antithyroid Drugs -- thioureas,【藥理作用及作用機(jī)制

20、】1、 抑制甲狀腺激素的合成： 作為過(guò)氧化物酶(TPO)的底物被碘化?碘與TG結(jié)合? 抑制過(guò)氧化物酶活性?碘活化??酪氨酸碘化及偶聯(lián)??T3和T4生成?,27,Antithyroid Drugs -- thioureas,【藥理作用及作用機(jī)制】 2、對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效： 癥狀改善需2-3周，BMR在1-2個(gè)月后才能恢復(fù)正常。3、長(zhǎng)期應(yīng)用?血清T3，T4水平??TSH分泌反饋

21、性??甲狀腺增大充血?。4、丙硫氧嘧啶?抑制外周T4脫碘生成活性較強(qiáng)的T3?甲狀腺危象的輔助治療。,28,Antithyroid Drugs -- thioureas,【體內(nèi)過(guò)程】1、口服吸收迅速：2h血濃度達(dá)峰值；2、生物利用度(80%)與蛋白結(jié)合率均高(75%)；3、分布廣，以甲狀腺濃集較多；易進(jìn)入乳汁和胎盤(pán)；4、肝代謝，作用維持短，一次給藥6-8h，須8h給藥一次。,29,Antithyroi

22、d Drugs -- thioureas,【臨床應(yīng)用】1、甲亢內(nèi)科治療： 輕癥或不宜手術(shù)和放射性碘治療的中,重度 放射性碘治療的輔助治療。2、甲亢術(shù)前準(zhǔn)備： 使甲狀腺功能控制在正常水平，減少麻醉和手術(shù)合并癥，及術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。 易致腺體增生，手術(shù)易出血?術(shù)前兩周加服大劑量碘劑。,30,Antithyroid Drugs -- thiourea

23、s,【臨床應(yīng)用】3、甲狀腺危象輔助治療： 甲亢?因感染,外傷,手術(shù),情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)?大量T3和T4突然釋放入血?高熱，心衰，肺水腫，水電解質(zhì)紊亂等而死亡。 大劑量碘劑抑制T3和T4釋放。合用硫脲類(lèi)阻斷新激素的合成。,31,Antithyroid Drugs -- thioureas,【不良反應(yīng)】發(fā)生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑少；甲硫氧嘧啶較多。1、過(guò)敏反應(yīng)：皮疹，瘙癢，發(fā)熱，少

24、數(shù)可見(jiàn)剝脫性皮炎。2、甲狀腺腫或甲狀腺功能減退：3、消化道反應(yīng)：厭食，嘔吐，腹痛，腹瀉。4、白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏。,32,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,碘化鉀、碘化鈉(liquor iodine co.) 或復(fù)方碘溶液(盧戈氏液 Lugol’s solution)【藥理作用】1、小劑量碘:合成甲狀腺激素的原料, 促進(jìn)激素合成。2、大劑量

25、碘： （1）抑制甲狀腺激素的釋放： 抑制蛋白水解酶?T3和T4不能與TG解離; 拮抗TSH促進(jìn)T3和T4釋放。,33,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【藥理作用】2、大劑量碘： (2) 抑制甲狀腺激素的合成： 抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的縮合; (3) 抑制TSH促進(jìn)腺體增生: 使腺體縮小，血管增

26、生減輕，質(zhì)地變韌--更便于手術(shù)；,34,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【藥理作用】2、大劑量碘： (4) 作用自限性 用藥2周后?腺泡?攝碘能力降低?抗甲狀腺作用消失，甲亢癥狀復(fù)發(fā)甚至加重?故不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療。,35,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【臨床應(yīng)

27、用】1、單純性甲狀腺腫： 缺碘地區(qū)食鹽中添加萬(wàn)分之一或十萬(wàn)分之一碘化鉀或碘化鈉 早期患者：口服碘化鉀或復(fù)方碘溶液(0.1-0.5ml/日)；2、 甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備： 先用硫脲類(lèi)控制病情，術(shù)前2周給予大劑量碘劑,使腺體縮小變韌，血管增生減輕，便于手術(shù)。,36,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【臨床應(yīng)用】3、甲狀腺危象： 碘化鉀

28、0.5g加到10%葡萄糖溶液中靜脈滴注; 或復(fù)方碘溶液(碘5%,碘化鉀10%)3.6ml口服。,37,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【不良反應(yīng)】1、一般反應(yīng)： 呼吸道不適, 眼結(jié)膜刺激癥狀等,停藥可消退。2、過(guò)敏反應(yīng)： 用藥后立即或幾小時(shí)后發(fā)生，發(fā)熱，皮疹，皮炎； 亦可有血管神經(jīng)性水腫，重者可有喉頭水腫及窒息。,38,An

29、tithyroid Drugs -- iodine & iodide,【不良反應(yīng)】 3、誘發(fā)甲狀腺功能紊亂： 長(zhǎng)期服用可誘發(fā)甲亢，已用硫脲類(lèi)控制者也可因服用少量碘劑而復(fù)發(fā)。 亦可誘發(fā)甲減。 可通過(guò)乳汁及胎盤(pán)，致新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用。,39,Antithyroid Drugs -- radioiodine,【化學(xué)】臨床應(yīng)用的放射性碘是13

30、1I，t1/2為8.1天。【藥理作用】1、甲狀腺高度攝碘?131I被甲狀腺濃集?可產(chǎn)生?射線(占99%)?在組織射程僅2mm?破壞甲狀腺實(shí)質(zhì), 而很少波及周?chē)M織?類(lèi)似甲狀腺次全切手術(shù)2、131I也可產(chǎn)生少量?射線(占1%)?可在體外測(cè)得?作甲狀腺攝碘功能測(cè)定用。,40,Antithyroid Drugs -- radioiodine,【臨床應(yīng)用】1、治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥： 1）用于不宜手術(shù)或

31、手術(shù)后復(fù)發(fā) 及硫脲類(lèi)無(wú)效或過(guò)敏者 2)須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥 <20歲、孕婦乳母及腎功不良者不宜應(yīng)用。2、甲狀腺攝碘功能測(cè)定： 甲亢時(shí)攝碘率較高，且攝碘高峰時(shí)間前移； 甲狀腺功能減退病人與此相反。,41,Antithyroid Drugs -- radioiodine,【不良反應(yīng)】1、劑量過(guò)大可致甲狀腺功能減退 應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量，密切觀察有無(wú)不

32、良反應(yīng)，如發(fā)生應(yīng)補(bǔ)充甲狀腺激素。2、重癥病例劑量過(guò)大可致甲狀腺危象： 可能因從被破壞的腺體放出大量激素所致，宜先用其它抗甲狀腺藥控制病情，待BMR明顯降低后再用放射性碘治療。,42,Antithyroid Drugs -- ?-adrenoceptor blocking drugs,【藥理作用】1、阻斷?-受體，改善甲亢癥狀： 可控制甲亢病人交感-腎上腺系統(tǒng)興奮所致心率加快，心收縮力增強(qiáng)等癥狀，不干擾硫脲類(lèi)對(duì)甲狀

33、腺的作用，作用迅速，但單用時(shí)作用有限，若與硫脲類(lèi)合用則療效迅速而顯著。2、適當(dāng)減少甲狀腺激素的分泌： 抑制5’-脫碘酶和5-脫碘酶，減少外周T4生成T3。,43,【臨床應(yīng)用】1、控制甲亢癥狀： 在硫脲類(lèi)、放射性碘等療效尚未顯現(xiàn)前用作輔助治療。 甲狀腺危象時(shí)靜脈注射能幫助病人度過(guò)危險(xiǎn)。 對(duì)不能作其它治療的甲亢病人也可用之。,Antithyroid Drugs -- ?-adrenoceptor bl

34、ocking drugs,44,【臨床應(yīng)用】2. 甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備： 術(shù)前用可使腺體不大不脆，10-14天后即可進(jìn)行手術(shù)。 可與硫脲類(lèi)聯(lián)合作術(shù)前準(zhǔn)備。 甲亢病人如需作緊急手術(shù)時(shí)也可保護(hù)病人。,Antithyroid Drugs -- ?-adrenoceptor blocking drugs,45,【不良反應(yīng)】 注意?-受體阻斷藥對(duì)心血管系統(tǒng)和氣管平滑肌的作用可能引起的不良反應(yīng)。,Antithyro

35、id Drugs -- ?-adrenoceptor blocking drugs,46,Thyrotropic Hormone，TSH,血液中TSH水平的變化反映甲狀腺的功能狀態(tài)?！九R床應(yīng)用】1、TSH試驗(yàn) 鑒別甲減患者的病變部位2、提高甲狀腺或甲狀腺癌及其轉(zhuǎn)移病灶的攝碘率,47,Thyrotropin-Releasing Hormone，TRH,【臨床應(yīng)用】TRH興奮試驗(yàn)： 甲亢患者，TRH興奮試驗(yàn)反應(yīng)減