本甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

1、1,第三十六章,甲狀腺激素及抗甲狀腺藥,2,前瞻思考？,1、粗脖子病2、甲亢跟甲低治療,3,本章要求,了解 甲狀腺激素的生物合成及其分泌與調節(jié)。掌握 甲狀腺激素和抗甲狀腺藥物的作用原理、臨床應用、不良反應與用藥注意事項。,4,一.甲狀腺激素(Thyroid hormones，TH)二.甲狀腺激素的藥理作用三.甲狀腺激素的應用四.抗甲狀腺藥,5,甲狀腺激素,?人的甲狀腺重20～30g，是人體內最大的內分泌

2、腺。它位于氣管上端兩側，甲狀軟骨的的下方，分為左右兩葉，中間由較窄的峽部相聯，呈“H”形。,6,7,第一節(jié),甲狀腺激素,?甲狀腺分泌的有生物活性的激素有:,,?甲狀腺素（又名四碘甲狀腺原氨酸，T4）?碘甲腺氨酸（三碘甲狀腺原氨酸，T3）,?它們是一組含碘的酪氨酸，以碘和酪氨酸為原料進行合成。,8,TH的合成、貯存、分泌及調節(jié),（一）合成,1.碘的攝?。貉褐械牡獗患谞钕傧倥菁毎ど系牡獗弥?動攝取。攝

3、碘率是甲狀腺功能指標之一。,2.碘的合成：I-在過氧化物酶作用下氧化成活性碘 （I+）， I+與甲狀腺球蛋白(TG)中的酪氨酸 殘基結合，生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪 氨酸（DIT）。,3.耦聯： MIT+DIT→T3 2DIT→T4,9,（二）貯存,T3、T4留在TG上并貯存于腺泡腔內膠質中。,（三）釋放,在蛋白水解酶作用下，，TG分解并釋放出T3、T4

4、 入血，在外周脫碘酶的作用下，T4可轉化為T3。,10,（四）調節(jié),1.下丘腦-垂體調節(jié)：TRH→TSH↑→ T3，T4 ↑2.負反饋調節(jié)：T3，T4 ↑→TRH，TSH↓,3.自身調節(jié)：食物含碘量高時甲狀腺攝碘能力↓，缺碘時攝碘能力↑,11,TSH的作用,(1) 促進甲狀腺細胞增生,(2) 促進T3及T4合成的各步驟(3) 增加T3及T4的釋放,12,,血液中碘化物,,碘泵,,甲狀腺細胞,,過氧化物酶,活性碘,,,TG上的

5、酪氨酸殘基,MITDIT,,過氧化物酶,,DIT,T3T4,濾泡腔膠質,,蛋白水解酶,血液,,T3T4,腺垂體,下丘腦,TRH,TSH,,,【甲狀腺激素合成、分泌調節(jié)】,13,,,,,【甲狀腺激素合成、分泌調節(jié)】,14,? 口服易吸收，血漿蛋白結合率很高，＞99%。,? T3：生物利用度高，作用快、強，維時較短(t1/2為2d)；,? T4：生物利用度較低，作用慢、弱，維時長(t1/2為5d)。? 可通過胎盤、進入乳汁

6、。,【體內過程】,15,【甲狀腺激素的生理、藥理作用】,1.維持正常的生長發(fā)育,適量甲狀腺激素能促進蛋白質合成，促進骨骼、中樞神經系統發(fā)育。,16,甲狀腺激素缺乏時：,? 腦發(fā)育期間,甲狀腺功能不足，使神經細胞軸突、樹突形成發(fā)生障礙，神經髓鞘形成延緩，出現呆小癥；,? T3、T4還加速胎肺的發(fā)育，切除動物胎兒的甲狀腺，則胎肺發(fā)育不全。,? 成人出現粘液性水腫。,17,粘液性水腫,18,2.促進代謝和產熱,↑物質氧化，耗氧量↑，

7、基礎代謝率↑，產熱↑。 甲亢時有怕熱、多汗等癥狀。甲狀腺功能亢進患者的基礎代謝率可增高35%左右。,19,3.提高交感-腎上腺系統的興奮性,提高機體組織對兒茶酚胺（CA）的敏感性。因此甲亢病人往往表現為情緒激動、神經過敏、急噪、失眠、心率加快、心輸出量增加、血壓上升等癥狀。,20,主要用于甲狀腺功能減退癥作替代治療。,1.呆小病,盡早診治，發(fā)育仍可正常；若治療過晚，即使軀體能發(fā)育正常，智力仍然低下。應以預防為

8、主,孕婦需服用足量碘制劑。,【甲狀腺激素的臨床應用】,21,2.粘液性水腫,劑量大小依據病情輕重和病程長短而定。,?小劑量開始，逐漸增加至足量，2～3w后如基礎代謝率恢復正常，可逐漸減為維持量。?粘液性水腫昏迷者，應靜脈注射大劑量T3，病人清醒后改用口服。,22,缺碘所致者應補碘。,無明顯原因者，可給予適量甲狀腺素以補充內源性。,T3、T4的不足，并可抑制制TSH的過多分泌，緩解腺體代償性增生腫大。,3.單純

9、性甲狀腺腫,23,4.T3抑制實驗,?正常人垂體  甲狀腺軸呈反饋調節(jié)關系，故服外源性T3 后，血中T3濃度升高，通過負反饋抑制TSH合成與分泌，使 甲狀腺攝碘率較服藥前明顯降低(可被抑制)，但甲狀腺患者 ，由于存在病理性甲狀腺刺激物(LATS、HTS、TSI等)，刺激甲狀腺引起攝碘增高，甲狀腺攝碘基本不受T3抑制。,24,【甲狀腺激素的不良反應】,? 過量--甲亢癥狀,表現為心悸、手震顫、多汗、失眠、消瘦等

10、，嚴重的甚至出現心絞痛、心力衰竭、肌震顫或痙攣等。,? 處理---停藥，用β受體阻斷藥對抗。,25,第二節(jié),抗甲狀腺藥,?甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢），是甲狀腺分泌的甲狀腺激素在體內的量過多所造成的，此時不僅沒有促進蛋白質合成的作用，反而促使蛋白質分解。主要表現為：多食、消瘦、突眼、甲狀腺增大、基礎代謝率升高，同時患者神經系統興奮，易激動、緊張、多汗、多語、心動過速等。? 怕熱多汗? 多食消瘦? 心慌手抖? 眼突甲

11、腫,26,甲狀腺機能亢進,27,?甲亢的治療，除作甲狀腺部分切除術外，主要是服用 抗甲狀腺藥以減少甲狀腺素的分泌。,28,?可用以治療甲狀腺功能亢進，暫時或長期控制癥狀 的藥物統稱為抗甲狀腺藥。,? 目前常用的有：? 硫脲類? 碘及碘化物? 放射性碘? β-受體阻斷藥,29,?甲巰咪唑(thimazole，他巴唑)：作用慢而持久,一、硫脲類,甲硫氧嘧啶,?硫氧嘧啶類:,? 甲硫氧嘧啶(

12、MTU)：不良反應較多，少用?丙硫氧嘧啶PTU)：作用快而強,?咪唑類:,?卡比馬唑(carbimazole，甲亢平)：在體內轉為他巴唑， 作用更慢,30,,血液中碘化物,,碘泵,,甲狀腺細胞,,過氧化物酶,活性碘,,,TG上的酪氨酸殘基,MITDIT,,過氧化物酶,,DIT,T3T4,濾泡腔膠質,,蛋白水解酶,血液,T3T4,,硫脲類,,,T4,外周組織,,脫碘酶,需待已合成T4及T3耗竭后才生效－2～3周癥狀緩

13、解，1～3月基礎代謝率恢復正常,,迅速降低血清T3水平——緩解甲狀腺危象,31,【藥理作用】,1.抑制甲狀腺激素的合成,? 通過抑制過氧化物酶，使活化、碘化、藕聯過程受阻。,?對已經合成的甲狀腺激素無效，須待體內合成的激素被 消耗到一定程度后才生效。,?用藥后期，由于甲狀腺激素減少，反饋性使TSH分泌增 加，而致腺體增大充血，嚴重者出現壓迫癥狀。,32,,? 2.抑制外周組織T4轉化為T3 通過抑制5’-脫碘酶迅速控制

14、血清中生物活性較高的T3水平，故可作為甲狀腺危象和重癥甲亢的首選藥物。? 3.免疫抑制作用 能輕度抑制免疫球蛋白的生成，對自身免疫機制而發(fā)病的甲亢患者有一定的病因治療作用。,33,作用特點：,? 不影響碘的攝取和已合成的甲狀腺激素的作用。? 只影響甲狀腺激素的合成，不影響其釋放。? 一般用后2~3W癥狀改善，1~3個月基礎代謝率恢復正常。,? 久用后致腺體增大、充血：因因TSH反饋性↑。,34,【體內過程】,硫氧嘧

15、啶口服吸收迅速，服藥后2h血藥濃度達峰值，生物利用度為80%，體內分布廣，主要在肝臟內代謝，t1/2為2h。,2. 硫脲類藥物能通過胎盤，妊娠婦女慎用；乳汁濃度也高，哺乳期婦女慎用。,35,【臨床用途】,1.甲亢的內科治療：,用于輕癥和不宜手術或放射性碘治療無效者。用藥1～2年，癥狀緩解效果明顯，開始治療時劑量較大，當甲狀腺大小恢復正常，基礎代謝率接近正常時，可改用維持量。,36,?目的：為減少甲狀腺次全切除手術病人在麻

16、醉和手術中的并發(fā)癥及甲狀腺危象，術前先服用硫脲類藥物，使病人的甲狀腺功能恢復或接近正常。,?注意：須在手術前2周加服大劑量的碘劑，原因是硫脲類藥物的應用，甲狀腺激素水平降低，反饋性增加TSH的分泌，刺激甲狀腺組織代償性增生、充血，給手術帶來困難。碘劑使甲狀腺腺體縮小，質地變硬，便于手術的進行，減少出血。,2.甲亢術前準備：,37,3.甲狀腺危象的治療：,由于精神刺激、感染、手術、外傷等誘因，使甲狀腺激素突然大量釋放入血而導致病情惡化

17、，患者出現高燒、焦慮、煩躁不安、虛脫、心衰、肺水腫、水和電解質紊亂而危及生命稱為甲狀腺危象。治療方案：首先消除誘因，然后給大劑量碘劑以抑制甲狀腺激素釋放并立即應用硫脲類（丙硫氧嘧啶）阻止甲狀腺激素合成，一般應用不超過一周。,38,【不良反應】,3.粒細胞缺乏癥 是最為嚴重不良反應，一般發(fā)生在治療后的2~3個月內。應定期查血象，低于3000個/mm3時立即停藥。老年人易發(fā)生，應定期檢查血象。發(fā)生咽痛、發(fā)熱等反應時立即停藥

18、。,4.甲狀腺功能減退癥、甲狀腺腫大。,39,二、碘和碘化物,不同劑量的碘化物對甲狀腺功能可產生不同的作用。,1.小劑量的碘：小劑量碘是合成甲狀腺激素的原料，可促進 甲狀腺激素的合成。,【藥理作用】,40,,血液中碘化物,,碘泵,,甲狀腺細胞,,過氧化物酶,活性碘,,,TG上的酪氨酸殘基,MITDIT,,過氧化物酶,,DIT,T3T4,濾泡腔膠質,,蛋白水解酶,血液,T3T4,腺垂體,下丘腦,TRH,TSH,,,小量I

19、-,,大量I-,,抑制釋放,大量I-,促進甲狀腺激素合成，抑制甲狀腺增生性肥大,,抑制合成,,縮小甲狀腺,41,? 2.大劑量碘有抗甲狀腺作用：①抑制甲狀腺激素釋放放---抑制GSH還原酶，減少GSH對TG的作用，使TG對蛋白水解酶不敏感，從而阻礙T3、T4的釋放。②還能拮抗TSH促進激素釋放的作用。③抑制過氧化酶，抑制酪氨酸的碘化和耦聯，減少T3、T4的合成。,42,3.大劑量連續(xù)應用碘劑，促進甲狀腺激素合成：,原因是大

20、劑量連續(xù)應用使碘的攝取受抑制，胞內碘濃度下降，失去抑制激素合成的效應。,43,抗甲狀腺作用特點1.作用快而強（1~2d起效, 10~15d達最大效應）, 但若繼續(xù)用藥則甲亢癥狀又復發(fā)。,? 原因：達最大效應后繼續(xù)用大劑量碘劑，反使碘的攝取受 抑制，胞內碘離子濃度下降，因此失去抑制激素合成的效應。2.腺體縮小變韌、血管減少、充血減輕。? 原因：抑制制TSH分泌, 使甲狀腺組織退化、縮小,44,【臨床應用

21、】,1.小劑量碘防治單純甲狀腺腫：,預防：碘鹽,治療：患者早期用碘化鉀（每日10mg）或復方碘溶液 （每日0.1～0.5ml)療效好，晚期療效差。,45,2.大劑量碘用于：,? 甲亢的術前準備：術前兩周用碘溶液。,目的：使腺體縮小變韌、血管減少，以利手術及減少出血。,46,3.甲狀腺危象的治療：,大劑量碘劑能抑制甲狀腺激素的釋放和合成。應用復方碘溶液并在二周內停用，需同時服用硫脲類藥物。,47,【不良反應】,1.一般反應

22、：2.過敏反應：,3.誘導甲狀腺功能紊亂：,近年來幾個國家相繼報道了在不缺碘地區(qū)給正常人應用碘化物誘發(fā)甲亢；碘化物也可能引起甲狀腺功能減退。,長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘進入乳汁并通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，故孕婦及乳母應慎用。,48,三、?受體阻斷藥,特點：甲亢及甲狀腺危象的有價值的輔助治療藥?？筛纳萍卓核碌男穆始涌?、心收縮力增加等交感神經活性增強的癥狀。也能適當減少甲狀腺激素的分泌，并通過抑制5`-脫碘酶，減少組織中的

23、T3生成。用于：控制甲亢癥狀、幫助病人度過甲亢危象危險期和用于甲狀腺手術前準備。,49,β受體阻斷藥,【抗甲狀腺作用機理】1.阻斷β受體，改善甲亢癥狀2.抑制外周T4→T3【臨床應用】1.控制甲亢癥狀：用于不宜用抗甲狀腺藥、手術及131I 治療的甲亢患者。2.甲狀腺危象,普萘洛爾,50,四、放射性碘（131I）,【藥理作用】,131I被甲狀腺攝取，并可產生β射線和γ射線。β射線約占99%，在組織內的射程約2

24、mm，其輻射作用局限于甲狀腺內，使腺泡上皮破壞、萎縮、減少激素的分泌，而且損傷很少波及其他組織。 故131Ι可起到類似手術切除部分甲狀腺的作用，具有簡便、安全有效的特點。γ射線占1%，可在體外測得，用作甲狀腺攝碘功能測定。,51,【臨床應用】,?甲亢的治療：適用于不宜手術或手術后復發(fā)及硫脲類無效或過敏的甲亢者。 由于兒童甲狀腺組織處于生長期，對輻射較敏感；卵巢也是碘濃集之處，放射性碘可能對遺傳產生影響

25、，20歲以下的病人，妊娠或哺乳的婦女及白細胞低下者不宜使用。,52,【不良反應】,?用量過大可引起甲狀腺功能低下，一旦發(fā)生應補 充甲狀腺激素。,53,?粘液性水腫：甲狀腺激素功能降低，可造成鈉和氯的潴留，細胞間液增加，粘蛋白聚集于皮下組織，引起粘液性水腫。表現為：中樞神經興奮性降低、低溫（低于于35度）、呼吸減慢、心動過緩、血壓降低、記憶力減退等。嚴重者可引起昏迷、休克、心、腎功能不全等。,54,復 習