抗高血壓藥版

1、第二十二章,抗高血壓藥,成人安靜時血壓經(jīng)常高于18.6 kPa (140mmHg)／12.6kPa(90mmHg) 原發(fā)性90%繼發(fā)性10% 危害: 心、腦、腎的損害, 如腦卒中, 心肌梗塞, 心衰, 腎衰, 冠心病,,第一節(jié) 抗高血壓藥的分類,主要作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)中樞部位的藥物 可樂定，莫索尼定， α-甲基多巴；神經(jīng)節(jié)阻斷藥：如美加明，咪噻芬影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物如利舍平，胍乙啶腎上腺素能受體阻斷藥：哌

2、唑嗪α1 ，特拉唑嗪α1 ；普萘洛爾β；拉貝洛爾α、β。血管擴張藥：如肼屈嗪、米諾地爾、二氮嗪、硝普鈉鈣拮抗藥：如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等。利尿藥，如氫氯噻嗪等。影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，如卡托普利、依那普利、賴諾普利等。,,第二節(jié) 常用抗高血壓藥,一、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,可樂定 clonidine (可樂寧、氯壓定),激動中樞抑制性神經(jīng)元上的α2受體，導(dǎo)致外周交感神經(jīng)功能降低，心率減慢，血管舒張，血壓下降

3、。激動外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2受體，通過負反饋機制，使交感神經(jīng)末梢釋放 NA 減少而降壓。激動中樞蘭斑核中的α2受體，抑制神經(jīng)細胞放電，具有中樞鎮(zhèn)靜作用。激動腦干紅核區(qū)咪唑啉受體，抑制 NA釋放而發(fā)揮降壓作用。,α2受體激動劑，,[作用],降壓作用中等偏強,可樂定的降壓作用中等偏強，口服給藥后，可降低外周血管阻力，減少心輸出量而使血壓下降，并伴有心率減慢。靜脈給藥時，先出現(xiàn)短暫的血壓升高，這是藥物激動外周血管α1受體所致（選擇性

4、α2 ＞ α1 ），繼而出現(xiàn)持久的血壓下降，是可樂定激動中樞突觸后膜α2受體所致。此外，可樂定還可抑制胃腸道蠕動和分泌，因此適用于高血壓兼患潰瘍病患者,第二節(jié) 常用抗高血壓藥,一、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,可樂定 clonidine (可樂寧、氯壓定),禁用于抑郁病人,適用于中度高血壓，長期單獨應(yīng)用，由于水鈉潴留而出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，與利尿劑合用能增強降壓效果。對伴有潰瘍病的高血壓患者更為適宜。,口干、嗜睡、乏力等中樞鎮(zhèn)靜作用偶見體位性

5、低血壓。停藥綜合征 部分患者，可能與短暫的交感神經(jīng)功能亢進有關(guān)，表現(xiàn)為焦慮不安、出汗、震顫、頭疼、心悸和血壓驟升，恢復(fù)給藥或用 α受體阻斷藥可取消,[不良反應(yīng)],[臨床應(yīng)用],莫索尼定特點：對咪唑啉受體親和力高α-甲基多巴（ α-methyldopa）在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為α-甲基去甲腎上腺素，激動α2受體，減低外周交感神經(jīng)功能降低。減少腎素的釋放，也有利于其降壓作用。作用較溫和持久。用于中度高血壓。因?qū)δI血流、腎小球濾過率影響

6、不大，適用于腎性高血壓或伴有腎功能不良的高血壓患者。,二、神經(jīng)節(jié)阻斷藥,美加明( mecamylunine)咪噻芬 ( trimethaphan camphorsulfonate) 強大的降壓作用；副交感神經(jīng)節(jié)也被阻斷，引起廣泛而嚴重的不良反應(yīng)。加之又易引起耐受性。僅用于其他藥物無效的重度高血壓或“高血壓危象”的迅速降壓。,三、影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)藥,利舍平（reserpine，利血平),1.降壓作用：緩慢、溫和而持

7、久?？诜盟?l周才起效，2～3周作用達高峰，停藥后尚能持續(xù)3～4周。靜注l h后出現(xiàn)降壓作用。 2. 利舍平尚有鎮(zhèn)靜、安定及抗精神病作用，與氯丙嗪相似而作用較弱。,利血平停藥后，囊泡內(nèi)遞質(zhì)的恢復(fù)需要一定的時間，故其降壓作用持續(xù)較久。利舍平降壓時伴有心率減慢，阿托品可對抗之，但不影響降壓作用。,[藥理作用],耗竭遞質(zhì)與囊泡膜上的胺泵(依賴于 Mg2+-ATP的胺類主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng))結(jié)合，抑制胺類遞質(zhì)的再攝取而被胞漿內(nèi)的單胺氧化酶( MA

8、O)所破壞。多巴胺亦不能進入囊泡，使 NA合成（原料）減少， 加快囊泡內(nèi)遞質(zhì)的耗竭。,[作用原理],（1）利舍平降壓作用弱，主要用于治療輕、中度高血壓，常與利尿藥和肼苯噠嗪合用，可以提高療效，減少不良反應(yīng)。（2）對燥狂型精神病有一定效果，但因用量大，易出現(xiàn)抑郁及錐體外系癥狀，現(xiàn)已不用。,[臨床應(yīng)用],一般較輕。常見的有：①　中樞抑制：鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力、 震顫麻痹，嚴重者可出現(xiàn)抑郁癥，應(yīng)立即停藥。有抑郁病史者禁用。②　副交感神經(jīng)占

9、優(yōu)勢的表現(xiàn)：常見鼻塞、心率減慢、胃酸分泌過多、胃腸運動增加及腹瀉等，潰瘍病患者應(yīng)慎用或禁用。,[不良反應(yīng)],膜穩(wěn)定作用　被交感神經(jīng)末梢攝取，濃集于突觸前膜，阻止遞質(zhì)釋放；耗竭遞質(zhì)　抑制胺泵功能，阻止遞質(zhì)再攝取大量靜注引起的短暫升壓作用是胍乙啶被大量攝入囊泡，將 NA排擠釋放之故。,[作用機制],胍乙啶（guanethidine）,降壓作用強而持久，服后24h起效，2～3天作用達高峰，停藥后作用持續(xù) l ～2周。降壓時易引起水鈉潴留，

10、出現(xiàn)耐受性，與利尿劑合用可部分糾正。大量靜注胍乙啶時，先引起短暫的血壓上升，隨后出現(xiàn)持久的血壓下降。,常見眩暈、乏力、 嘔吐、腹瀉、心動過緩，射精困難等，是副交感神經(jīng)占優(yōu)勢的表現(xiàn)。最嚴重者為體位性低血壓，40%。禁用于心、腦、腎供血不足的患者及嗜鉻細胞瘤病人。,臨床上主要用于治療重度高血壓。,[作用與用途],[不良反應(yīng)],四、腎上腺素能受體阻斷藥,（一）α1受體阻斷藥哌唑嗪（prazosin， 脈寧平 ）,（1）中度高血壓及并發(fā)腎

11、功能障礙患者。（2）CHF：舒張血管，減輕心臟負荷，改善泵血功能。,降壓作用中等偏強　　阻斷外周血管突觸后膜的α1受體，對突觸前膜的 α2受體不增加遞質(zhì)釋放，不引起心率加快，不影響腎血流量、腎小球濾過率和腎素活性。,首劑效應(yīng),一般為眩暈、疲乏、口干、鼻塞等。部分病人首次用藥后可出現(xiàn)體位性低血壓、心悸、暈厥等，稱為“首劑效應(yīng)”,[藥理作用],[不良反應(yīng)],[臨床應(yīng)用],同類藥物還有特拉唑嗪（terazosin）、多沙唑嗪( doxa

12、gosin)，曲馬唑嗪( trimagosin)等。,四、腎上腺素能受體阻斷藥,（一）α1受體阻斷藥哌唑嗪（prazosin， 脈寧平 ）,（二） β受體阻斷藥,普萘洛爾：口服給藥起效慢，用藥2～3周始出現(xiàn)降壓作用，收縮壓、舒張壓均降低。靜注給藥可使心率減慢，心輸出量減少，血壓略降或不變。這是反射性交感神經(jīng)興奮，外周血管阻力增加的結(jié)果。,普萘洛爾（ propranolol）,( l) 阻斷心臟 β1受體，使心率減慢，心收縮力減弱，心

13、輸出量減少，血壓下降。(2) 抑制腎臟β2受體，減少腎素分泌，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮( RAA)系統(tǒng)，導(dǎo)致血管張力降低，血容量減少，血壓下降。(3) 阻斷交感神經(jīng)末梢突觸前膜β2受體，抑制其正反饋作用，減少NA釋放。(4) 阻斷血管運動中樞β受體，抑制中樞興奮性神經(jīng)元，外周交感神經(jīng)功能減弱而降壓,[抗高血壓作用及機理],用于輕、中度高血壓，與利尿藥或血管擴張藥合用效果更明顯。對伴有心輸出量及腎素活性偏高的患者或伴心絞

14、痛、心律失常的高血壓患者尤其適用。臨床劑量個體差異大，注意用藥個體化。長期用藥者不可驟然停藥，以避免停藥綜合征。,[臨床應(yīng)用],其他β受體阻斷藥美托洛爾、噻嗎洛爾、 吲哚洛爾、納多洛爾等也可用于高血壓治療。,（三） α、 β受體阻斷劑,拉貝洛爾1abetolol(柳胺芐心定)阻斷α1、β受體，β>α。降壓作用溫和，適用于各型高血壓。不良反應(yīng)較輕，為神經(jīng)和消化系統(tǒng)反應(yīng)，一般不影響繼續(xù)用藥。,直接擴張小動脈平滑肌，對舒張壓的作

15、用強于收縮壓。擴張血管的機制可能是干預(yù)血管平滑肌細胞的 Ca 2+內(nèi)流或胞內(nèi)儲存Ca 2+的釋放。對腎、腦血流量影響不大，但可反射性興奮交感神經(jīng)，引起心率加快，心輸出量和心肌耗氧量增加，還可引起水鈉潴留。這些作用既減弱其降壓作用，又有誘發(fā)心絞痛和心力衰竭的危險。,[藥理作用],五、血管擴張藥,肼屈嗪 hydralazine(肼苯噠嗪，肼酞嗪),[臨床應(yīng)用] 中度高血壓，與利尿藥或 β受體阻斷藥合用可增強療效，減少不良反應(yīng)

16、。[不良反應(yīng)]較多，常見頭痛、頭暈、乏力、惡心、 嘔吐、心悸和外周神經(jīng)炎代償性水鈉潴留偶有藥熱和皮疹等過敏反應(yīng)紅斑狼瘡樣綜合征 長期用藥,硝普鈉sodium nitroprusside (亞硝基鐵氰化鈉),速效、強效、短效直接松弛血管平滑肌口服不吸收，需靜脈滴注給藥主要用于高血壓危象嘔吐、頭痛、心悸、出汗等。長時、大量滴注可使血中硫氰化物蓄積，導(dǎo)致中毒，可引起譫妄、呼吸困難甚至驚厥致死。孕婦禁用，肝、腎功能不全及

17、甲狀腺功能低下者慎用。,[作用及用途],六、 鈣拮抗劑,鈣拮抗劑能夠阻滯鈣通道, 抑制細胞外Ca2+的跨膜內(nèi)流, 降低血管平滑肌細胞內(nèi)游離Ca2+而使血管平滑肌松弛。其抗高血壓作用主要是由于擴張小動脈, 降低外周血管阻力所致。同時也減弱血管收縮物質(zhì)如去甲腎上腺素及血管緊張素II的升壓反應(yīng), 以及增加大血管的順應(yīng)性。,通過抑制細胞外 Ca2+內(nèi)流而引起降壓作用。其降壓作用與劑量相關(guān)，不減少心輸出量，不引起體位性低血壓和水鈉潴留。對輕、

18、中度高血壓作用較明顯，對正常血壓則無明顯影響。伴有反射性心率加快，增加腎素活性。與β受體阻斷藥或利尿藥合用可增強降壓效果，并減少不良反應(yīng)。,硝苯地平nifedipine(硝苯吡啶、心痛定),氨氯地平 （amlodipine，洛活喜) 、非洛地平( felodipine) 、尼群地平( nitrendipine)、尼卡地平( nicardipine)、維拉帕米等。,六、 鈣拮抗劑,七、利尿藥,初期降壓機制 排鈉利尿長期用藥 細胞內(nèi)

19、低鈣可升高腎素活性，合用β受體阻斷劑可避免長期大量應(yīng)用可引起低血鉀、高血糖，并升高血脂。,臨床治療高血壓以噻嗪類利尿藥為主,氫氯噻嗪( hydrochlorothiazide，雙氫氯噻嗪),八、影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物,循環(huán)RAS 對血流動力學起著重要調(diào)節(jié)作用;局部RAS 則對局部血流、相應(yīng)器官的功能和結(jié)構(gòu)有著重要影響.,RAS: 腎素、血管緊張素原、ACE、AT及其受體,ACE作用： 轉(zhuǎn)化ATI為ATII

20、 降解緩激肽: BK:舒血管物質(zhì) 刺激磷脂酶A2, 促進前列腺素PGs生成,,作用于AII受體, 使阻力血管和容量血管強烈收縮, 血壓升高; 促使交感神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì), 增強交感神經(jīng)的心血管活性; 刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶, 醛固酮合成和釋放增加, 造成鈉水潴留, 血容量增多, 血壓升高.,ATⅡ作用：,抑制血漿中ACE, 減少AII形成, 為初期降壓有關(guān); 抑制組

21、織中ACE使組織中AII合成減少, 在局部降低AII的作用; 減少去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NE，降低交感神經(jīng)對心血管的作用, 該作用與ACEI長期降壓效應(yīng)有關(guān);,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI),降壓機理,藥物卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)賴諾普利(lisinopril)西拉普利(cilazapril)苯那

22、普利(benazepril)地拉普利(delapril）,① 降壓作用與血漿腎素水平有密切關(guān)系，對血漿腎素活性高者降壓效果更好。對嚴重高血壓可與利尿劑、 β受體阻斷藥合用有協(xié)同作用。② 降壓時不伴有反射性心率加快, 長期用藥不引起脂質(zhì)代謝紊亂和電解質(zhì)紊亂, 在減少高血壓病人的心臟與腎臟繼發(fā)性病變方面優(yōu)于其它降壓藥。 ③ 能夠逆轉(zhuǎn)血管肥厚和心臟功能異常, 具有明顯的抗動脈粥樣硬化作用, 改善高血壓病人生活質(zhì)量。 ④ 由于降低 A

23、II和醛固酮水平，減輕心臟前、后負荷，有改善心功能的作用，可用于心衰的治療。,[臨床應(yīng)用]臨床上最為常用、最為重要的抗高血壓藥物。,[不良反應(yīng)]常見的有藥熱、皮疹和瘙癢，偶見味覺障礙，粒細胞減少和咳嗽。,血管緊張素受體拮抗劑 洛沙坦、纈沙坦 與AT1受體結(jié)合, 阻斷ATII的血管收縮和醛固酮分泌等作用。,,第三節(jié) 抗高血壓藥物的應(yīng)用原則,輕度早期高血壓 控制體重，低鹽低脂肪飲食

24、 首選氫氯噻嗪，效果不佳時改用或加用普萘洛爾。,1. 根據(jù)病情選用藥物：,中度高血壓，在上述用藥基礎(chǔ)上加用可樂定、哌唑嗪、肼屈嗪等，也可用卡托普利或硝苯地平。重度高血壓，在上述藥物基礎(chǔ)上改用或加用胍乙啶、米諾地爾等。高血壓危象及高血壓腦病，宜用硝普鈉、二氮嗪，也可用咪噻吩或強效利尿藥呋塞米，但降壓速度不宜過快。,不宜將同類藥物聯(lián)合應(yīng)用。 可樂定與α-甲基多巴都能使血容量增加，合用將導(dǎo)致降壓作用減弱；

25、利舍平、胍乙啶都能使心率減慢，合用將導(dǎo)致心動過緩； 利尿藥和可樂定合用則可糾正后者引起的水鈉潴留。 常用的聯(lián)合用藥方案以“利尿藥＋ β受體阻斷藥（或利舍平）＋血管擴張劑”的三聯(lián)方式較好。,現(xiàn)有藥物長期單獨使用，常會引起耐受性，加大劑量又易致不良反應(yīng)，為此，常將數(shù)種藥物聯(lián)合應(yīng)用?？梢蕴岣忒熜?，減少用量和不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥時要注意各藥的作用特點，,2．聯(lián)合用藥,伴有心悸或情緒激動者宜用利舍平或降壓靈；合并心力衰竭者用利

26、尿藥、卡托普利、硝苯地平、哌唑嗪等，不宜用 β受體阻斷藥和胍乙啶；合并心絞痛者宜用硝苯地平、 β受體阻斷藥；合并腎功能不全者宜用卡托普利、硝苯地平、α-甲基多巴、肼屈嗪等；合并消化性潰瘍者宜用可樂定，不用利舍平；伴有竇性心動過速者宜用普萘洛爾；合并精神抑郁者不宜用利舍平和 α-甲基多巴；合并支氣管哮喘者不宜用 β受體阻斷藥；合并糖尿病或痛風者不宜用噻嗪類利尿藥。,3．根據(jù)合并癥選用藥物,不同患者或同一患者在不同病程階段對