抗高血壓藥的發(fā)展與研究

1、抗高血壓藥的發(fā)展與研究 Antihypertensive drugs,抗高血壓藥 Antihypertensive drugs 第一節(jié)、 概述,高血壓基本定義 高血壓是一種以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為特征的進(jìn)行性心血管損害的疾病; 是最常見(jiàn)的慢性病；是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。 經(jīng)非同日（一般間隔2周）三次測(cè)量，血壓≥140和/或≥90mmHg，可考慮診為高血壓。,分類 1

2、) 按病因分： 原發(fā)性高血壓 , 繼發(fā)性高血壓 ; 原發(fā)性占90%，原因未明 繼發(fā)性占5～10%，如腎A狹窄等 2) 按病情進(jìn)展快慢分：緩進(jìn)型高血壓；急進(jìn)型高血壓； 3) 按舒張壓高度及靶器官損害程度分： 輕度（1級(jí)），中度（2級(jí)），重度（3級(jí)）；,高血壓的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn) (WHO,1999）,類別 收縮壓 (SBP) 舒張壓 (DBP)

3、 靶器官損害 (mmHg) (mmHg) 程度,1 級(jí)高血壓 140~159 90~99 尚無(wú)器官損傷,2 級(jí)高血壓 160~179 100~109 已有器官損傷,（中度）

4、 但功能尚可代償,3 級(jí)高血壓 ?180 ?110 損傷的器官功能,（重度） 已失代償,中國(guó)高血壓防治指南（國(guó)家衛(wèi)生部，19

5、99年10月）,,,,（輕度）,3 .病因與病理生理機(jī)制：病因尚未完全闡明:早期僅見(jiàn)全身小動(dòng)脈痙攣—重要臟器供血↓—功能障礙，器質(zhì)性病變：心：外周阻力↑—左心室負(fù)荷↑—左心室肥厚、擴(kuò)張— 左心衰竭；腦：腦小動(dòng)脈硬化—血壓波動(dòng)時(shí)—痙攣—形成血栓或 動(dòng)脈破裂—偏癱，失語(yǔ)，神志不清；腎：腎小動(dòng)脈硬化，狹窄，部分腎單位發(fā)生纖維化玻璃樣變，另一部分則有代償性肥大—失代償時(shí)—腎功能不全（

6、尿毒癥）。,高血壓防治的基本理念,高血壓是可控的，大多數(shù)需長(zhǎng)期治療;降壓治療的好處公認(rèn)，可降低高血壓患者腦卒中及心臟病風(fēng)險(xiǎn);降壓治療要達(dá)標(biāo)；高血壓可改變的危險(xiǎn)因素：超重/肥胖, 高鹽飲食，長(zhǎng)期過(guò)量飲酒，長(zhǎng)期過(guò)度精神緊張。,抗高血壓常分為四大類 : 交感神經(jīng)阻滯藥、血管舒張藥、影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥和利尿藥,第二節(jié) 抗高血壓藥的分類,一 交感神經(jīng)阻滯藥,1. 中樞性抗高血壓藥 中樞性降壓藥主要是使藥物進(jìn)入

7、中樞后能抑制 ?2受體和咪唑啉受體，降低交感神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)放，使心率減慢，心輸出量及外周阻力降低，從而使血壓下降。 臨床主要適用于原發(fā)性高血壓，主要代表藥物有可樂(lè)定，甲基多巴等.,可樂(lè)定 clonidine,,降壓機(jī)制：激動(dòng)中樞的 ?2、I1咪唑啉受體→中樞抑制神經(jīng)元興奮→外周交感活性↓。 ①選擇性激動(dòng)延腦孤束核次一級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的α2受體； ②激動(dòng)延腦腹外側(cè)核吻側(cè)段的I1咪唑啉受體（I1-imidazo

8、line receptor）； ③激動(dòng)中腦阿片受體。與其降壓和治療阿片類藥物的戒斷癥狀有關(guān)。,,2. 神經(jīng)節(jié)阻斷藥 又稱N1膽堿受體阻斷藥（Ni-chlolinoceptor blocking drugs）。一類能阻斷神經(jīng)節(jié)傳遞功能的藥物。藥物與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的N1膽堿受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷了遞質(zhì)乙酰膽堿與N1受體結(jié)合，妨礙了神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中傳遞，引起血壓降低。 其代表藥物有美加明：,神經(jīng)節(jié)阻斷藥在過(guò)去曾用于治療

9、高血壓，但由于其作用過(guò)于廣泛，副作用多，且其降壓作用過(guò)強(qiáng)過(guò)快，故現(xiàn)已少用于治療高血壓，主要用于醉輔助藥物以發(fā)揮控制性降壓作用.,美加明（mecamylamin） 屬于非去極化競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，只偶爾用于高血壓急癥、惡性高血壓、高血壓腦病、急性心衰和高血壓危象的治療。,3. 抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥 這類藥主要作用于中樞和外周的腎上腺素能神經(jīng)的末梢部位，與末梢囊泡膜上的胺泵結(jié)合，抑制遞質(zhì)再攝取從而是交感神經(jīng)功能減弱，血壓

10、降低。,利血平（reserpine） 利血平為腎上腺素能神經(jīng)抑制藥，可阻止腎上腺素能神經(jīng)末稍內(nèi)介質(zhì)的貯存，將囊泡中具有升壓作用的介質(zhì)耗竭。,4. 腎上腺素受體阻斷藥 1)β受體阻斷藥 降壓機(jī)制： ①阻斷心臟β受體→減少心輸出量； ②阻斷腎小球旁器β1受體→抑制腎素分泌； ③阻斷突觸前膜的β2受體→抑制其正反饋 作用，NA釋放↓； ④阻斷中樞β受體→外周交感活性↓

11、⑤改變壓力感受器的敏感性； ⑥增加前列環(huán)素的合成。,普萘洛爾（propranolol） 又稱心得安，非選擇性β受體阻斷藥。 血藥濃度個(gè)體差異大。適用于伴有心絞痛、腦血管病變的高BP。,美托洛爾（metoprolol）選擇性β1受體阻斷藥,因首過(guò)效應(yīng)生物利用度僅為40%，用于治療高血壓和心絞痛。,2）α1受體阻斷藥,哌唑嗪（prazosin） 〔作用機(jī)制〕 ◆ 選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜α1受體， ◆ 阻斷突觸

12、前膜α2受體的作用弱，故降壓時(shí)心率加快不明顯，,二 血管舒張藥,1、直接舒張血管藥直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力；不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低BP；激活交感神經(jīng)，心輸出量↑、心率↑、心肌耗氧↑，冠心病易引發(fā)心絞痛；反射性增加醛固酮分泌→水鈉潴留；可增加高血壓患者的心肌肥厚程度。 合用利尿藥及β受體阻斷藥加以糾正,肼屈嗪 hydralazine,直接擴(kuò)張小動(dòng)脈，降壓機(jī)制是通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，也能使血管平滑肌

13、細(xì)胞膜超極化而干擾Ca2+ 內(nèi)流，使血管平滑肌松弛。適于中、高度高血壓，很少單用,2、鈣通道阻滯藥 鈣通道阻滯劑能與鈣離子通道特異性結(jié)合，產(chǎn)生阻斷作用，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，血管松弛，血壓下降，心肌做功量喝耗氧量減少。因此臨床主要用于抗高血壓，此外還用于抗心律不齊和抗心絞痛。,第一代：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓； 硝苯地平（nifedipine） 生物利用度較高， t1/2

14、 約3～4小時(shí)。適用于治療輕、中度高血壓，與利尿藥、β受體阻斷藥合用能增強(qiáng)降壓效果。不良反應(yīng)主要由擴(kuò)張血管引起，常見(jiàn)有眩暈、頭痛、反射性心率加快、面部潮紅、踝部水腫、皮疹等。,第二代：多為二氫吡啶類，如尼群地平、 尼索地平、氨氯地平、尼莫地平等。,尼索地平,尼索地平二氫吡啶類鈣拮抗劑。對(duì)平滑肌、心肌的鈣通道有特異阻斷作用，可使周圍血管擴(kuò)張、阻力下降，從而使血壓下降 .,3、鉀通道開(kāi)放藥 （potassium channel op

15、eners，K+ channel openers，KCO） 鉀通道激活藥 (potassium channel activators),一類新型的血管擴(kuò)張藥,吡那地爾（pinacidil） 為強(qiáng)血管擴(kuò)張藥， 主要用于輕、中度高血壓,與利尿藥、β受體阻斷藥合用可提高療效，減輕水腫和心率加快副作用。,三 影響血管緊張素II形成和作用藥,,1.血管緊張素 I 轉(zhuǎn)化酶抑制藥（angiotensin co

16、nverting enzyme inhibitor, ACEI） 巰基類：卡托普利； 羧基類：依那普利； 磷?；悾焊Ｐ疗绽麨榇怼?臨床首先應(yīng)用的是卡托普利(Captopril), 作用強(qiáng)并可以口服，適用于各型高血壓和急、慢性充血性心力衰竭。副作用：少數(shù)病人出現(xiàn)皮疹和味覺(jué)消失等。后來(lái)又合成了一些不含巰基的類似物。比如： 賴洛普利，螺普利，雷米普利，喹那普利，西那普利等。含酯結(jié)構(gòu)多數(shù)為前體藥物。,2.血管緊張素Ⅱ受體拮抗

17、藥,血管緊張素Ⅱ (A ng Ⅱ ) 受體拮抗劑(ARB)是近年來(lái)問(wèn)世的新一類血管擴(kuò)張劑, 是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用評(píng)價(jià)最高的一類藥。至今已被證實(shí)的血管緊張素?受體有2種亞型, 即AT1 和AT2, 目前在臨床上應(yīng)用的為AT1 受體阻滯劑。主要品種有氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦和他索沙坦。其中坎地沙坦降壓作用最強(qiáng), 厄貝沙坦的降壓作用強(qiáng)度明顯大于氯沙坦和纈沙坦。,氯沙坦 losartan,強(qiáng)效的選擇性AT1受體可逆性阻斷藥。 ?

18、 部分在體內(nèi)轉(zhuǎn)變的活性代謝產(chǎn)物EXP-3174，較母體強(qiáng)10～40倍，t1/2長(zhǎng)，血漿濃度達(dá)峰時(shí)間晚，母體與代謝產(chǎn)物的雙重作用表現(xiàn)出24小時(shí)平穩(wěn)降壓。 ? 對(duì)AT1受體的選擇性大于AT2受體1000倍。阻斷AngⅡ的效應(yīng)。不引起腎小球?yàn)V過(guò)率降低甚至可升高，表現(xiàn)出更好的腎臟保護(hù)作用。,五 利尿藥,利尿劑近年來(lái)，利尿劑在高血壓治療中的基礎(chǔ)地位已得到公認(rèn)，并作為一線基礎(chǔ)用藥列入高血壓治療指南。主要用于輕、中度高血壓，尤

19、其是老年高血壓或并發(fā)心力衰竭者。,吲達(dá)帕胺 indapamide 吲噠帕胺作為非噻嗪類利尿藥兼有鈣拮抗作用，降血壓溫和，療效確切，對(duì)心臟有保護(hù)作用，且不影響糖、脂代謝，為一理想的長(zhǎng)效降壓藥。1 直接舒張小動(dòng)脈，血管壁張力↓，對(duì)升壓物質(zhì)的反應(yīng)性↓，阻滯鈣內(nèi)流有關(guān)，細(xì)胞內(nèi)鈣↓，鈣拮抗作用。2 促進(jìn)血管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF，抗心肌肥厚等。,第三節(jié) 抗高血壓藥的發(fā)展趨勢(shì),目前抗高血壓的各類藥物，雖然可以有效降低血壓，但也有明顯的缺