抗高血壓藥合理使用

1、抗高血壓藥 Antihypertensive drugs,李元建　　　　　　中南大學(xué)藥學(xué)院,高血壓：BP≥140/90mmHg 發(fā)病率15%～20%，我國2.5億人患高 血壓，新增300萬/年 原發(fā)性高血壓（絕大多數(shù)） 繼發(fā)性高血壓（10%）高血壓并發(fā)癥：心、腦、腎病變（腦血管意 外、腎功能衰竭、心力衰竭）,高血壓分級（舒張壓）輕

2、 95～104mmHg中 105～114mmHg重 ≥115mmHg,高血壓的發(fā)病機制,神經(jīng)機制紊亂（交感縮血管神經(jīng)活性增 高，感覺舒血管神經(jīng)活性降低） 外周自身調(diào)節(jié)機制減弱 激素或局部活性物質(zhì)異常（Ang II、ET 、 NO) 電解質(zhì)失平衡,,,,,影響血壓的因素： 心排出量 血管阻力抗高血壓藥： 調(diào)節(jié)神經(jīng)、體液紊亂，減少心排 出量或/和降低外周阻力,

3、抗高血壓藥作用部位及機制,,,,,,,,,抗高血壓藥分類,(一) 利尿降壓藥1. 噻嗪類利尿藥(氫氯噻嗪、氯噻酮等)2. 袢利尿藥(呋噻米、依他尼酸等)(二) 鈣通道阻滯藥 硝苯地平等(三) 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥1. 血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑(卡托普利、依那普利、雷米普利等)2 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥(氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦等)3. 腎素抑制藥(雷米克林等),,,,,,,(四)交感神經(jīng)抑制藥中樞性降壓藥(

4、甲基多巴、可樂定等)神經(jīng)節(jié)阻斷藥(樟磺咪芬等)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥(利血平、胍乙啶等)腎上腺素能受體阻斷藥（1）β受體阻斷藥(普萘洛爾、美托洛爾等)（2）α受體阻斷藥(哌唑嗪等)（3）α及β受體阻斷藥(拉貝洛爾、卡維地洛等)(五)血管擴(kuò)張藥1.直接舒張血管平滑肌藥(肼屈嗪、硝普鈉等)2.鉀通道開放藥(二氮嗪、米諾地爾等),利尿藥,氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)特點：溫和、持久、對立位和臥位

5、均 降壓，無明顯耐受性,降壓機制,早期：排鈉利尿、降低血容量，減少心排出量長期：降低外周血管阻力 1）降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+含量，Na+-Ca2+ 交換，降低Ca2+含量 2）降低血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性，提 高舒血管物質(zhì)的反應(yīng)性 3）降低血管壁Na+ 、水含量，減輕因細(xì)胞 內(nèi)液過度積聚所致的官腔狹窄,臨床應(yīng)用,安全、有

6、效、價廉，單獨應(yīng)用(輕、度)，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，增強療效 老年人療效較佳(腎單位減少，水鈉容量增加，血漿腎素活性降低) 2～4周達(dá)最大療效 減少心、腦并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量,鈣通道阻滯藥,Ca2+內(nèi)流↓→降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量,小A舒張,降低外周血管阻力,二氫吡定類如硝苯地平、尼群地平、拉西地平、氨氯地平和尼卡地平,血管具有選擇性，較少影響心臟,對輕、中、重度高血壓均有降壓作用 亦適用于有腎臟疾病

7、、糖尿病、哮喘、高脂血癥和惡性高血壓患者 反射性引起心率加快、心輸量增加、腎素活性增加，不宜用于高血壓伴心肌缺血或心肌梗死后的患者,硝苯地平,,,,藥動學(xué)口服后30-60分鐘見效，在肝臟氧化代謝，肝功能降低者半衰期延長.常用緩釋片 不良反應(yīng) 惡心、頭痛、嘔吐、眩暈、潮紅、心悸、乏力等，發(fā)生率約10% ，可能由于其擴(kuò)張血管引起藥物相互作用肝藥酶誘導(dǎo)劑促進(jìn)硝苯地平代謝肝藥酶抑制劑降低硝苯地平代謝(血藥濃度增加),起效慢

8、,生物利用度高，作用時間長(t1/2=40-50h)，降壓 作用平緩擴(kuò)張外周動脈及冠狀動脈, 無反射性心動過速; 對心率、 房室傳導(dǎo)、心肌收縮力無明顯影響適用于治療高血壓,氨氯地平 （amlodipine）,血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥,卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）賴諾普利（lisinopril）喹那普利（quinapril）培哚普利（peridopril）,腎素-血管緊張

9、素系統(tǒng)及其抑制藥的作用環(huán)節(jié),ACE活性與卡托普利結(jié)合的示意圖,ACE,藥理作用及機制,抑制血漿與組織中ACE，減少AngⅡ的生成，降低外周阻力減慢緩激肽降解，促進(jìn)NO生成與PG生成，舒張血管減少NE釋放與NT-1分泌，降低外周阻力抑制心肌與血管重構(gòu)減少醛固酮分泌，促進(jìn)水鈉排泄改善血管內(nèi)皮功能,臨床應(yīng)用,各型高血壓 單用：輕、中度高血壓 與利尿藥、β受體阻斷藥合用：重度、頑固 性高血壓 伴有心功能不全

10、、缺血性心臟病、糖尿病腎 病，延緩病情，改善生活質(zhì)量（心腎保護(hù)作 用，提高胰島素敏感性）,,,,ACE抑制藥的體內(nèi)過程,不良反應(yīng)與注意事項,RAS高度激活病人，首次現(xiàn)象（低血壓），小劑量開始 腎功能受損或留鉀利尿藥合用，高血鉀（抑制醛固酮） 卡托普利 青霉胺樣反應(yīng)（皮疹、瘙癢、白細(xì)胞減少、淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、口腔潰瘍、肝功能損傷）（-SH） 長期應(yīng)用致畸（孕婦禁用） 雷米普利、福辛普利部分乳汁分泌（

11、哺乳期忌用）,,,,,,,血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥,AT受體－AT1、 AT2、 AT3、 AT4　 AT1－促進(jìn)高血壓發(fā)生發(fā)展　 AT2－抑制生成與抗增殖作用 氯沙坦（losartan） 纈沙坦（valsartan） 厄貝沙坦（irbesertan）,特點：,1. 阻斷ACE途徑與糜酶途徑生成AngⅡ的效應(yīng)2. 無咳嗽、血管神經(jīng)性水腫3. 耐受性較ACEI好4. 升高AngⅡ，激活A(yù)T2

12、，發(fā)揮有益作用 （負(fù)反饋增高腎素活性）,腎素-血管緊張素系統(tǒng)及其抑制藥的作用環(huán)節(jié),交感神經(jīng)抑制藥中樞性降壓藥：如可樂定神經(jīng)節(jié)阻斷藥：樟磺咪芬（阻斷交感、副交感神經(jīng)節(jié)，不良反應(yīng)多，用于高血壓危象和手術(shù)中控制性降壓）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥：如利血平、胍乙啶（神經(jīng)系統(tǒng)與消化系統(tǒng)反應(yīng)較多,研究交感神經(jīng)活動的 工具藥）4. 腎上腺素能受體阻斷藥:?腎上腺素能受體阻斷藥，如普萘洛爾?1受體阻斷藥，如哌唑秦? 、?

13、受體阻斷藥，如拉貝洛爾,,,神經(jīng)節(jié)阻斷藥,抗腎上腺素能神經(jīng)末梢藥物,交感神經(jīng)抑制藥,普荼洛爾 (propranolol) (?1,?2 受體阻斷劑)阿替洛爾（atenolol） (?1受體阻斷劑)美托洛爾（metoprolol） (?1受體阻斷劑)降壓作用的機制：抑制心臟(減少心輸出量)；抑制腎素釋放；抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性(中樞、壓力感受性反射及外周神經(jīng)活性)；增加PGI2的合成,?受體阻斷藥,臨床應(yīng)用： 各型高血壓腎素活

14、性高和心輸出量高的年青高血壓患者療效較好尤其適用于高血壓伴心絞痛和焦慮的患者不良反應(yīng)： 長期應(yīng)用驟然停藥可使血壓和心率反射性升高，逐漸停藥 時需逐漸減量禁忌癥： 哮喘、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯,?1腎上腺素受體阻斷藥,哌唑嗪（prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪 (doxazosin) ? 動脈血管阻力，不影響腎素活性，不引起反射性HR加快,

15、哌唑嗪（prazosin） 藥理作用: 1. 阻斷α1受體，擴(kuò)張小動脈和小靜脈，對立位 與臥位均有降壓。 2. 口服易吸收，t1/22.5-4h。降壓作用持續(xù)10h。 3. 直立性低血壓，暈厥，心悸，“首劑現(xiàn)象” （50%），首次減量，睡前服。,適用于各型高血壓,可樂定 (clonidine) 莫索尼定 (moxonidine)利美尼定(rimenidine),中樞性降壓藥,可樂定：主要作用于?2受體和咪

16、唑林受體莫索尼定、利美尼定：主要作用于咪唑林受體,,,,,,,,,,,,,,1. 抑制交感神經(jīng)活性，減慢心率，減少心輸出量， 降低外血管阻力和腎血管阻力降低，中等降壓 作用2. 抑制胃腸的運動和分泌功能3. 鎮(zhèn)靜作用（中樞神經(jīng)）,藥理作用,可樂定,1. 激動延髓孤束核α2受體2. 激動延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)I1-咪唑啉受體 3. 激動外周神經(jīng)突觸前膜的α2受體及咪唑啉受體，減少NA釋放（負(fù)反饋）4. 中樞

17、鎮(zhèn)靜作用：激動額葉皮層和藍(lán)斑核α2受體5. 控制戒斷癥狀：興奮α2受體，抑制藍(lán)斑核部位去甲腎上腺素能神經(jīng)元的過度活動,作用機制：,臨床應(yīng)用 1. 治療中度高血壓2. 與利尿藥合用，用于重度高血壓的治療3. 預(yù)防偏頭痛4. 嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒藥5. 開角型青光眼的治療不良反應(yīng) 常見不良反應(yīng)為陽痿、口干、便秘、嗜睡、倦怠等 突然停藥-心悸、出汗、血壓驟升（兒茶酚胺濃度升高） 預(yù)防：逐漸減量；治療

18、：酚妥拉明,莫索尼定、利美尼定 降壓作用機制相似 不引起口干、嗜睡 無停藥反跳現(xiàn)象,直接擴(kuò)張血管藥 硝普鈉（sodium nitroprusside）,藥理作用： 擴(kuò)張動脈和靜脈，降低心臟的前、后負(fù)荷，改善心功能。對腎血流和腎小球濾過率無明顯影響性可增加 作用機制： 產(chǎn)生NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC），增加細(xì)胞內(nèi)cGMP，激活依賴cGMP的蛋白激酶，促進(jìn)肌球蛋白輕鏈去磷

19、酸化，松馳血管平滑肌,在體內(nèi)硝普鈉分解為氰化物和NO，氰化物被肝臟的硫氰酶代謝為硫氰（SCN），經(jīng)腎排出 當(dāng)腎功能不全時，排泄時間明顯延長，可致氰化物中毒和甲狀腺功能減退，應(yīng)監(jiān)測血漿氰化物的濃度,體內(nèi)過程：,臨床應(yīng)用： 可用于高血壓危象、高血壓腦病等 不良反應(yīng)： 可引起嘔吐、頭痛、出汗、心悸等 使用時間過長，可致硫氰酸鹽中毒，產(chǎn)生惡心、耳鳴、肌痙攣甲狀腺功能低下(抑制甲狀腺對碘的攝取),鉀通道開放藥

20、 吡那地爾 (pinacidil) 米諾地爾 (minoxidil),1.激活A(yù)TP敏感的鉀通道，平滑肌超極化，鈣內(nèi)流 減少2.鈉-鈣交換增加，鈣外流增加 結(jié)果：細(xì)胞內(nèi)鈣離子減少，擴(kuò)張小動脈，降 低外周阻力, 降低血壓。,口服易吸收 強效擴(kuò)張血管藥，主要用于中、重度高血壓 與β受體阻斷藥和利尿藥合用增效，并能減輕水腫和心率加快的副作用,抗高血壓藥的合理應(yīng)用,1. 根據(jù)高血

21、壓程度選藥 輕、中度高血壓初始采用單藥治療（利尿藥，b受體阻斷藥、 ACEI 、AT1 受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥）。長效抗高血壓優(yōu)于短效，減少血壓波動，保護(hù)靶器官。單藥療效不好，二聯(lián)用藥，利尿藥＋其他一線藥物,2、根據(jù)病情特點選藥,高血壓合并心衰或支氣管哮喘：利尿藥、 ACEI等（ b受體阻斷 藥不宜）高血壓合并腎功能不良： ACEI、鈣通道阻滯藥高血壓合并竇性心動

22、過速： b受體阻斷藥高血壓合并消化性潰瘍：可樂定高血壓合并潛在糖尿病或痛風(fēng)： ACEI、鈣通道阻滯藥（噻嗪類利尿 藥不宜）高血壓危象及腦?。合跗这c、二氮嗪、呋噻米（靜脈給藥）老年高血壓：第一線藥物均可用，避免用大劑量利尿藥、a受體阻斷 藥（引起直立性低血壓）、可樂定（影響認(rèn)知能力）,3.抗高血壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用,目的：增強療效，減少不良反應(yīng)單藥無效

23、，改用不同作用機制的藥物單藥有較好反應(yīng)但降壓未達(dá)到目標(biāo)，聯(lián)合給藥（小劑量開始） 氫氯噻嗪＋ACEI或b受體阻斷藥（消除前者 激活RAS） b受體阻斷藥+肼屈嗪（清除后者加快心率 與促腎素分泌）,4. 避免降壓過快、過劇,小劑量開始，逐步增量，滿意降壓改維持量，避免降壓過快.過劇，以免重要器官灌流不足。 長期系統(tǒng)用藥，不宜隨意換藥，更換藥物應(yīng)逐步替換。,5.人體化治療,最好療效最少不良反應(yīng)根據(jù)年齡、性別