酶蛋白病ppt課件

1、酶蛋白病、遺傳性酶病、先天性代謝缺陷和先天性代謝?。河捎诨蛲蛔兌斐擅傅鞍捉Y(jié)構(gòu)或數(shù)量異常所引起的疾病。,第三節(jié) 遺傳性酶病,先天性代謝缺陷的分類根據(jù)酶缺陷對機體代謝的影響不同，將先天性代謝缺陷分為:糖代謝缺陷、氨基酸代謝缺陷、脂類代謝缺陷、核酸代謝缺陷和維生素代謝缺陷等。,先天性代謝缺陷的規(guī)律 從分子水平上看，先天性代謝缺陷有兩種原因： 一是由于編碼酶蛋白的結(jié)構(gòu)基因突變，引起酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔В?二是基因的

2、調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常，使之合成過少或過多的酶，引起代謝紊亂。 絕大多數(shù)先天性代謝缺陷為AR遺傳，也有少數(shù)為XR遺傳,先天性代謝缺陷共同的特征①  酶缺陷與酶活性 在機體內(nèi)，酶的正常數(shù)量大大超過維持機體新陳代謝所必需的數(shù)量，因此，雜合狀態(tài)下所殘存的50％的活性能保證雜合體的正常代謝。,② 底物堆積和產(chǎn)物缺乏幾乎所有因酶缺陷所引起的病理改變都直接或間接地與底物的堆積或產(chǎn)物的缺乏或兼而有之有關(guān)。當(dāng)然在不同的疾病類型中，常

3、以某一種情況為主造成病理損害。,③底物分子的大小與性質(zhì)決定了病理損害的范圍大分子物質(zhì)（如黏多糖）不易擴散，因此，在酶缺陷時常堆積在某些組織、細(xì)胞或細(xì)胞器中。而小分子物質(zhì)（如苯丙酮尿癥）則易于擴散，由酶缺陷所引起的堆積往往彌散至全身多種組織、細(xì)胞而引起全身性病變,④臨床表型與酶缺陷的關(guān)系在某些情況下，某一基因的突變可導(dǎo)致多種不同的酶活性改變，表現(xiàn)為多種復(fù)雜的臨床表型。在另一些情況下，同樣的病理、臨床特征可由多種不同的基因突變所引發(fā)

4、。,(一）氨基酸代謝缺陷1.苯丙酮尿癥（phenylketonuria,PKU） (1) 我國發(fā)病率為1/16500。（2）遺傳方式：AR，基因定位于12q24.（3）發(fā)病機理：典型患者為苯丙氨酸羥化酶( PAH)缺乏。 苯丙氨酸及酪氨酸代謝途徑如下：,苯丙酮酸,,,,苯乳酸 苯乙酸,,,,兒茶酚胺,多巴,黑色素,,尿黑酸,,乙酰乙酸,,,CO2+H2O,,甲狀腺激素,,,,,,苯丙氨酸羥化酶,,尿黑酸氧化酶,,酪氨酸酶

5、,γ-氨基丁酸↓↓5-羥色胺 ↓↓,（4）臨床特征：苯丙酮尿癥特殊的‘鼠尿味’皮膚毛發(fā)和眼睛顏色變淺患兒出生后若不及時早得到低苯丙氨酸飲食治療，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙。,四氫生物蝶呤 二氫生物蝶呤 （BH4) (BH2),,二氫葉酸還原酶,7,8－BH2,,生物 蝶呤合成酶,,,苯丙氨酸 酪

6、氨酸,,,NADP NADPH,,,,NADPH NADP,,二氫蝶呤還原酶,苯丙氨酸羥化酶,苯丙氨酸羥化系統(tǒng),2.白化病(1) 發(fā)病率為 1/10,000 - 1/20,000。(2)可分全身型和局部型。(3)臨床表現(xiàn)：造成毛發(fā)、皮膚、眼的顏色變淺。視網(wǎng)膜無色素 ，羞明，眼球震顫等。,（4）發(fā)病機理 黑色素細(xì)胞的酪氨酸酶缺乏，或酪氨酸酶相關(guān)酶異常的共同作用，使

7、黑素小體內(nèi)酪氨酸不能轉(zhuǎn)化為黑色素。,苯丙酮酸,,,,苯乳酸 苯乙酸,,,,兒茶酚胺,多巴,黑色素,,尿黑酸,,乙酰乙酸,,,CO2+H2O,,甲狀腺激素,,,,,,苯丙氨酸羥化酶,,尿黑酸氧化酶,,酪氨酸酶,(5)遺傳方式：較強的遺傳異質(zhì)性。眼皮膚白化?、裥投鄶?shù)為AR遺傳，基因定位于11q14-q21；眼皮膚白化?、蛐突蚨ㄎ挥?5q11.2-q12，也有少數(shù)為AD；眼白化病主要為XR，基因定位于Xq26.3-q27，少數(shù)為AR

8、。,（二）糖代謝缺陷1.半乳糖血癥（galactosemia）（1） 發(fā)病率為1/40,000（2）主要表現(xiàn)為：嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力低下等。,半乳糖代謝途徑,半乳糖,,2－磷酸尿苷葡糖,半乳糖 1－磷酸,,,2－磷酸尿苷半乳糖,葡糖1－磷酸,,半乳糖醇（有毒）,3－磷酸尿苷,焦磷酸,,在中樞神經(jīng)形成腦苷脂,,,葡糖6－磷酸,,1－磷酸己糖,,糖原酵解,,,ATP

9、 ADP,,,,,+,+,,①,②,③,④,⑤,⑥,,有毒,（3）半乳糖血癥表現(xiàn)為AR遺傳。半乳糖－1－磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因定位于9p13。該基因的錯義突變（如谷氨酸188精氨酸）是造成酶活性下降的主要原因。,2. 糖原累積癥（glycogen storage disease, GSD）由于酶的缺陷，使糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷所致。根據(jù)所缺的酶不同，可將糖原累積癥分為11型。每種酶影響不同的組織，多數(shù)為AR遺傳。以GSDⅠ為

10、最常見 。,（三）核酸代謝缺陷次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷癥（1）臨床特征：Lesch和Nyhan（1964）最早描述了這種病例。Lesch－Nyhan綜合癥或自毀容貌綜合癥。智力發(fā)育不全、舞蹈樣動作和強迫性自殘行為。還伴有高尿酸血癥、尿酸尿、血尿、尿道結(jié)石和痛風(fēng)等。,5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP) + 谷氨酰氨,,5－磷酸核糖基－1－胺,甘氨酸,甲酸,甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR),次黃苷酸,

11、,次黃苷,次黃嘌呤,黃嘌呤,尿酸,,,,,,,,,腺苷酸,鳥苷酸,腺嘌呤,,腺苷,,,,PRPP,次黃嘌呤－鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,鳥嘌呤,,鳥苷,,,,,,,,PRPP,PRPP,,,反饋抑制,反饋抑制,,,嘌呤核苷酸合成的反饋調(diào)節(jié),(2) HGPRT缺乏癥呈XR遺傳，該基因定位于Xq26-27.2 。,第四節(jié) 受體蛋白?。╮eceptor protein disease) 1.家族性高膽固醇血癥（FH) (1

12、)發(fā)病機理：LDL受體的缺陷,,,,游離膽固醇,膽固醇酯,,,,,,,,,,,,核,,,,,HMGCOA還原酶,,,,,LDL,LDL受體,,溶酶體,氨基酸,,,LDL 結(jié)合→ 內(nèi)吞 → 溶酶體→ 游離 水解 膽固醇,細(xì)胞膜HMGCOA還原酶ACATLDL受體,→,,,,,,HMGCOA還原酶,ACAT,(2)遺傳方式：AD，基因定位于 19p13.1-

13、p13.2(3)群體中雜合子頻率約為1/500(4)臨床表現(xiàn)是：出生時即存在高膽固醇血癥，黃色瘤，早年發(fā)生動脈粥樣硬化。純合子可在兒童期發(fā)生冠心病，5－30歲即出現(xiàn)心絞痛和 心肌梗塞，可猝死.。,2.睪丸女性化綜合征（雄性激素全不敏感綜合征）為最常見的假兩性畸形?；颊吆诵驼＃?6,XY，有睪丸，能分泌雄性激素，但缺乏雄性激素受體，雄性激素不能發(fā)揮效應(yīng)。,3.腎性尿崩癥 患者多尿、煩渴、脫水、生長發(fā)育障礙，癥狀與垂體性