icu患者的免疫平衡—挑戰(zhàn)與對策

1、ICU患者的免疫平衡—挑戰(zhàn)與對策,,一、免疫學基礎,（一）.對免疫的認識 機體識別和清除抗原性物質,以維護機體內環(huán)境相對穩(wěn)定所發(fā)生的一系列反應.免疫系統(tǒng)的組成 中樞淋巴器官：骨髓、胸腺 外周淋巴器官：脾、淋巴結、粘膜相關淋巴組織 免疫活性細胞：淋巴系（T、B、K）、髓系細胞等 體液免疫物質：免疫球蛋白、淋巴因子、補體、溶菌酶等,,（二）抗傳染性免疫的發(fā)生發(fā)展細菌或病毒的致病性：侵襲力、毒力；

2、細菌的數(shù)量和定位；機體自身的免疫力。,,早期免疫學是在與傳染病斗爭中發(fā)展起來的；從抗傳染性免疫-研究免疫性疾病，從免疫生理到免疫病理；危重病領域免疫相關問題？ 反復感染；嚴重膿毒血癥……,,（三）免疫的基本功能,,從免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一樣，具有兩重性。免疫不但能保護機體、防治疾病，也能損害機體、引起疾病。對機體的利與害需依據(jù)監(jiān)測結果，予以平衡。,（四）影響免疫的因

3、素,1、 內在因素：遺傳：種系、個體差異與免疫缺陷；年齡：新生兒、老年人生理特點；神經-內分泌激素：精神情緒、激素(皮質激素— ACTH、甲狀激素、糖尿病)；營養(yǎng): 2、外在因素自然環(huán)境；電離輻射；社會因素。,,ICU特殊環(huán)境因素 1. 疾病本身：休克及嚴重創(chuàng)傷打擊帶來的低下因素；感染及中樞損傷帶來的調節(jié)紊亂； 2. 治療環(huán)境及手段的影響：疾病威脅及重癥環(huán)境帶來的持續(xù)應激因素；介入治療破壞非特異性天然屏

4、障； 3. 特殊對象：老年患者是重癥病人的主要群體；嚴重感染-膿毒血癥是主要收治病種。,,二、ICU里的所見所聞,,ICU內重癥患者存在身體、心理的惡性刺激因素，因而神經-內分泌-免疫功能紊亂現(xiàn)象普遍，生理自衛(wèi)反應能力降低，非特異性免疫功能和細胞免疫功能多低下，自穩(wěn)態(tài)水平不足。尤其老年患者易出現(xiàn)反復肺部感染，心肺功能負擔重，代償不全等問題。,,免疫低下---細菌反復入侵免疫紊亂---免疫病理損害 ⑴免疫攻擊---炎

5、癥壞死病變，細胞損害。 ⑵自身穩(wěn)定喪失---自體免疫病變。,,病例1：患者男性，86歲，間斷咳痰十天，納差伴精神差一周入我院消化內科，X片提示右下肺炎，該科繼續(xù)以“胃腸功能紊亂”給予奧美拉唑及對癥補液等支持處理。入科第三日痰多且不易咳出，SPO2下降至40%-70%，伴意識不清轉ICU。查體：T=38℃，P=130次/分，R=30次/分，BP=70/40mmHg，雙肺呼吸音粗，廣泛痰鳴音，腸鳴音弱；動脈血氣PH 7.32，

6、PCO2 2.71 kpa，PO2 5.78kpa, BE -19.8。診斷1.呼吸功能衰竭，2.肺部感染，3.循環(huán)功能不全，4.胃腸功能不全，5.代謝性酸中毒。立即予以氣管插管、呼吸機輔助支持、抗感染、容量支持，并予以支氣管纖維內窺鏡盥洗及深部取痰培養(yǎng)等處理。 經積極處理，患者生命體征及各化驗指標恢復正常，心肝腎功能維持較好，肺部感染情況有所改善。但目前已住院3月，肺部感染反復，痰培養(yǎng)多種耐藥細菌生長（液化沙雷、鮑曼不動）

7、并耐藥，至難以脫機；胃腸功能不全，空腸鼻胃管腸內及腸外營養(yǎng)治療不能完全糾正低蛋白血癥，細胞免疫功能低下，替補治療壓力較大。,,病例2：患者男性，38歲診斷：多發(fā)傷－ 創(chuàng)傷失血性休克、腹膜后血腫、腸挫傷、腎挫傷、骨盆粉碎性骨折、左脛腓骨粉碎開放型骨折、中等量胸腔積液、輕度肺挫傷。 傷后3小時經急診收入ICU。經予以抗休克，支持及對癥治療，內臟傷無進一步發(fā)展，傷后病情穩(wěn)定轉骨科行骨科手術。 術后第4日患者無

8、明顯誘因情況下，出現(xiàn)逐漸加重的呼吸困難、發(fā)音障礙、四肢無力，伴有多汗、心率增快、失眠、胃儲留等植物神經功能紊亂表現(xiàn)。再入ICU，經腦脊液等檢查證實為“格林巴利綜合征”。后經免疫球蛋白沖擊及呼吸支持等治療，患者病情緩解脫機出科。,,病例3：患者男性，29歲主訴：反復頸部淋巴結腫大3年余，畏寒、發(fā)熱一月余.2007年8月發(fā)現(xiàn)左頸部包塊，行包塊切除、局部淋巴結清掃，病理示：淋巴結及周圍軟組織結核，行18個月抗癆治療（異煙肼、利福平、乙胺

9、丁醇），2009年1月份又出現(xiàn)右頸部包塊，再行三個月3聯(lián)抗癆，無發(fā)熱病史。 2009年12月24日突然出現(xiàn)寒顫、高熱，無咳痰、腹痛、腹瀉等。此后每日發(fā)熱，體溫38.7-40度。血象不高，肥達外菲、AFP、CEA、HIV陰性；CT檢查示：鼻咽右側壁增厚、塊影，右頸部多發(fā)淋巴結融合占位，雙肺多發(fā)病灶，鼻咽癌轉移？經活檢為慢性炎癥。轉傳染科再次抗癆治療20余天，仍間歇高熱，并出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、黑便，血色素、血小板進行性下降，白細胞低，合并

10、腹痛、嘔吐，一般情況日差，1月31日轉ICU。,查體及輔助檢查,體溫：39.7度，呼吸：21次/分，鼻導管吸氧，SPO2：90%，F(xiàn)IO2：29%，血壓：124/80mmHg，心率：134次/分，GCS：15分精神差，消瘦，左頜下觸及數(shù)個黃豆大淋巴結，質中等，光滑，活動度好，心界不大，心音有力，心律齊，雙肺呼吸音低，腹軟，肝脾肋下1、3cm，輕壓痛，腹膨隆，雙下肢無浮腫。 B超檢查：肝腫大并多發(fā)片狀增強回聲；膽囊壁增厚；脾中度腫大，

11、脾周低回聲區(qū)；大量腹水，右側胸腔積液；胰周、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結。首次骨髓穿刺示：粒細胞增生降低。血常規(guī)：WBC：3.4*109/l，中性：67%，HB：83g/l，網織紅：2.8%，PLT：50*109/l；肝功能：ALB：32g/l，總膽：74.4mmol/l，直膽：66.6mmol/l，甘油三脂：5.52mmol/l；細胞免疫NK：5.8%（9.19-22%）；鐵蛋白：215000ng/l(15-300ng/l)；,初步

12、診斷,1.發(fā)熱原因待查：癌性發(fā)熱？(肝臟、腹膜后淋巴結轉移癌？胸腔轉移癌并右側胸腔積液? 淋巴瘤、鼻咽癌？)2.肺部感染3.頸部淋巴結結核術后,治療（一）,對癥支持、保肝、退黃、補液、PET-CT檢查：1、右側鼻咽側壁增高，F(xiàn)DP代謝輕度增高：多考慮炎癥；2、右側頸部、縱隔內及腹膜后腫大淋巴結、肝臟、脾臟、骨髓，F(xiàn)DP代謝增高，多考慮感染性病變；3、慢性膽囊炎；4、胸腹腔大量積液.加強抗感染及支持力度。,,綜合治療療效不佳，

13、一般情況日差，高熱持續(xù)，出現(xiàn)呼吸、循環(huán)及腎功能不全。反復骨髓檢查提示：從粒系增生不良轉為粒、紅增生活躍，并有中毒顆粒及細胞畸形等，并發(fā)現(xiàn)吞噬有紅細胞、血小板的吞噬細胞。,,,,治療（二）,考慮為“嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥”,調整治療方案，加用免疫抑制治療甲強龍500mg 靜滴 1/日丙種球蛋白25g 靜滴 1/日環(huán)孢霉素 100mg 2/日環(huán)磷酰胺 600mg 靜滴后期加用-依托泊苷,,4月14日再次出現(xiàn)發(fā)

14、熱，體溫39度，多器官功能衰竭，當日20：10死亡。,,病例4：患者男性，20歲,2013-11-13入感染科，40天前左側面癱，并出現(xiàn)發(fā)熱，有雙下肢散在結節(jié)樣皮疹，無咳痰、腹瀉等伴隨，它院檢查WBC=5.56*109/L，中性粒53%，淋巴25.9%，單核20%；B超示肝右葉多發(fā)片狀低密度灶，予以抗病毒及抗細菌治療無效，體溫波動在38.8-40度。入院檢查：心率130-150次/分，呼吸21次/分；全血象低（WBC=2.16*10

15、9/L;HB=106g/L;PLT =93*109/L）;肝功異常（白蛋白29g/L、谷丙及谷草轉氨酶77-98U/L）；骨髓檢查：粒、紅細胞比例降低。予以抗感染及四聯(lián)抗結核治療，每日發(fā)熱未改善。B超及CT示1.肝臟彌漫性病變(穿刺病理診斷：肝細胞大片變性壞死，急性及慢性炎細胞浸潤，伴膽小管增生),2.胸及心包積液（漏出液）；,,轉ICU，查：精神差，貧血貌，心率130-159次/分，呼吸21次/分，血壓81/50mmHg(多巴胺維持

16、)；CT示肝臟彌漫性病變，多漿膜腔積液（盆腔，心包，雙肺感染并胸腔積液）；鐵蛋白：1500ng/l(15-300ng/l)；細胞免疫NK:6.7%主要癥狀為持續(xù)高熱，多器官功能不全并多漿膜腔積液。ICU予以積極抗感染、抗炎癥介質（烏斯他丁、痰熱情、血必凈）、器官功能支持等綜合措施無明顯效果，很快進展為中樞、呼吸、循環(huán)衰竭死亡。,免疫低下---細菌反復入侵,原發(fā)感染部位ICU內主要是肺部 構成比：肺炎 40%腹腔內感染

17、20%導管和原發(fā)性菌血癥 15%泌尿系感染 10%,,各種病原菌所致膿毒癥患者例數(shù)逐年升高,膿毒癥的病原微生物學特征,嚴重膿毒癥病原菌革蘭陰性菌（70%）革蘭陽性菌 （30%）真菌約1/3的膿毒癥找不到明確的致病菌,Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580-8,革蘭

18、陰性菌血流感染相關的危險因素,長期住ICU、使用廣覆蓋抗生素、慢性阻塞性肺疾患使用H2受體阻滯劑、胃腸功能紊亂的免疫低下者腹腔及臟器感染、內臟穿孔停留尿管肝硬化、糖尿病、中性粒細胞減少癥等,G+菌感染植入靜脈導管等機械裝置燒傷、皮膚及上呼吸道黏膜感染初期中性粒細胞減少癥靜脈吸毒等,革蘭陽性菌血流感染相關的危險因素,長期使用廣譜抗生素免疫力低下，中性粒細胞減少癥等,真菌血流感染相關的危險因素,,局部炎癥,,全身炎癥,,

19、適度反應,免疫反應紊亂,,MODS、MSOF,痊愈,,,感染,嚴重膿毒癥、DIC、膿毒性休克,凝血紊亂,,,,,,,免疫反應紊亂在膿毒癥發(fā)病過程中起關鍵作用,失控的全身炎癥反應可造成免疫紊亂 免疫紊亂導致嚴重膿毒癥、DIC，膿毒性休克，甚至MODS、MSOF,,,,,膿毒癥,,,化學物質：自由基、蛋白酶物理損傷：機械、熱力抗 體補 體,,細胞膜損傷,,細胞壞死,炎癥反應,MO,NK,CD8,Th1,TNFα,顆粒酶,FasL,

20、,,,,,,非細胞膜損傷,,細胞凋亡,1. Oberholzer et al. Apoptosis in sepsis: a new target for therapeutic exploration. FASEB J. 15:879-892 (2001),特異性免疫功能下降,,,,膿毒癥炎癥反應及特異性免疫功能下降同時存在,研究發(fā)現(xiàn)G+細菌感染的患者與G-細菌感染患者相比，外周血中CD4+、CD8+, NK 和T淋巴細胞數(shù)量明顯減

21、少，并且免疫功能的恢復也較慢。研究發(fā)現(xiàn)，患者免疫損傷與感染部位有關，肺部感染導致的嚴重膿毒癥患者與腹部感染相比，外周血中CD4+、CD8+、NK細胞和B淋巴細胞明顯減少。,長期低免疫狀態(tài)是大部分膿毒癥患者的死亡原因,34,Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet In

22、fect Dis 2013;13: 260–68,,圖示：膿毒癥患者可能的炎癥反應類型,大多數(shù)膿毒癥患者是同時患有多種疾病的老年人，其炎癥反應特點是高炎反應階段減弱或缺失，并迅速發(fā)展為免疫受損狀態(tài)，多死于院內感染和病毒激活。,免疫治療-膿毒癥治療的重要方法,免疫治療可增強膿毒癥患者的免疫功能，改善生存。,35,,常規(guī)治療 免疫治療,,免疫功能（單位）,Immunosuppression in seps

23、is: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis 2013;13: 260–68,圖示：膿毒癥的免疫治療：一種新療法,膿毒癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)——促炎反應和抗炎反應機制的失衡,van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,免疫支持及調節(jié)手段,中樞神經-內分泌穩(wěn)

24、定的重要性 1. 樂觀情緒； 2. 適時選用鎮(zhèn)靜劑。免疫相關激素的功能監(jiān)測及調節(jié)。 營養(yǎng)支持。中醫(yī)中藥調理：陰陽平衡，扶正祛邪，調節(jié)內分泌功能 1. 針刺大椎、命門、足三里等穴位能明顯提高單核-吞噬細胞系統(tǒng)免疫功能； 2. 補氣藥如黨參、黃芪、靈芝等有增強吞噬細胞數(shù)量和吞噬功能的作用。,,人工被動免疫 1．免疫增強：胸腺肽、免疫球蛋白、卡介苗制劑（抗原和佐劑

25、）; 2．免疫抑制：抗淋巴細胞丙種球蛋白。免疫抑制因子 1.放射線、燒傷、營養(yǎng)不良及大量使用皮質激素，以及細胞毒性藥物都對巨噬細胞功能有抑制作用，也可間接損害免疫淋巴細胞； 2.抗巨噬細胞免疫血清、抗淋巴細胞免疫血清、抗腫瘤壞死因子血清等，如抗腫瘤壞死因子介質血清對類風濕性關節(jié)炎的控制作用； 3．抗細胞因子的單克隆抗體。,Tα1（日達仙）治療嚴重膿毒癥有效性研究,Wu J

26、, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,中山大學附屬第一醫(yī)院牽頭，聯(lián)合廣東省6家醫(yī)院開展了一項前瞻性、對照、單盲、多中心隨機臨床試驗。 中山一院、中山四院、中山六院、中山腫瘤、佛山醫(yī)院、廣州市一總病人數(shù) : 367人研究期： 2008年5月12日至2010年12月22日被診斷為嚴重膿毒癥并入 住ICUs的患者入選本

27、試驗。本試驗在ClinicalTrials.gov網站上進行了注冊，編號NCT00711620。,研究概況,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,研究設計,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,,基線特征,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,基線特征,Wu J, et al. Crit

28、ical Care. 2013; 17(1): R8,,基線特征,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,基線特征,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,除首個器官功能障礙至入選試驗的平均時間和中位m HLA-DR（%）外，兩組患者超過80個的基線特征具有可比性，包括人口學、疾病、相關治療以及實驗室檢查等。,研究結果：主要研究終點,Wu J

29、, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,Tα 1組患者的28天全因死亡率較對照組降低9.0%，具有臨界P值,,研究結果：主要研究終點,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,秩和檢驗,Tα 1組患者的存活時間較對照組更長，P=0.049,-——Ta1組------對照組,研究結果：主要研究終點的亞組分析,Wu J, et al. Critical

30、Care. 2013; 17(1): R8,對所有預設亞組進行分層檢驗，Tα 1具有改善臨床轉歸的趨勢,0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,1.11)0.82(0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0

31、.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.24

32、)0.77(0.56,1.05),0.720.640.660.520.070.660.16,Ta1組 對照組,16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/2920/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/121,

33、19/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114,MHLA-DR<30%30%-45%-≥85%TotalAPACHE評分S1920-29≥30TotalSOFA評分≤87-12＞12Total近期手術史有

34、無總計癌癥史有無總計性別男性女性總計年齡＜60≥60總計,在預設亞組中分析28天內的全國死亡率和死亡風險。APACHE,急性生理和慢性健康評估：CI,可信區(qū)間；HLA-DR,人白細胞抗原-DR；SOFA,序貫器官衰竭評估；Tal，胸腺肽al。,亞組 Tal組 對照組 相對風險（95%CI）

35、 P值,研究結果：主要研究終點的亞組分析,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,對所有預設亞組進行分層檢驗，Tα 1具有改善臨床轉歸的趨勢,0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,

36、1.11)0.82(0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.

37、72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.24)0.77(0.56,1.05),0.720.640.660.520.070.660.16,Ta1組 對照組,16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/292

38、0/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/121,19/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114,MHLA-DR<30%30%-45%

39、-≥85%TotalAPACHE評分S1920-29≥30TotalSOFA評分≤87-12＞12Total近期手術史有無總計癌癥史有無總計性別男性女性總計年齡＜60≥60總計,在預設亞組中分析28天內的全國死亡率和死亡風險。APACHE,急性生理和慢性健康評估：CI,可信區(qū)間；HLA-DR,人白細胞抗原-DR；SOFA,序貫器官衰竭評估；Tal，胸腺肽al。,亞組

40、 Tal組 對照組 相對風險（95%CI） P值,研究結果：不良事件,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,T α 1組和對照組在實驗室檢查和全因器官或系統(tǒng)損傷方面無差異未發(fā)現(xiàn)T α 1相關性不良事件，無患者

41、由于不耐受或不良事件而停止治療,結 論,Tα1（日達仙）與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療可能有效改善嚴重膿毒癥患者的預后,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,述評：免疫治療是膿毒癥新的治療方向,Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118,臨床啟示,免疫治療為膿毒癥治療帶來新希望研究得到的中等程度的轉歸獲益，可能與研究的幾個局限性有關“在傳統(tǒng)藥

42、物治療的基礎上，Tα1可能會有效改善嚴重膿毒癥目標人群的預后”這一結論，需要大規(guī)模的的多中心研究來證實,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118,,免疫支持及調節(jié)是ICU綜合治療，提高生存率和縮短住院時間的重要手段之一。,例：病毒感染后的致病性及免疫變化——對細胞的致病作用,1. 殺傷細胞---

43、在細胞內復制增殖并阻斷細胞自身合成代謝，而至細胞死亡；2. 細胞膜生成新抗原---致機體發(fā)生自我攻擊；3. 細胞惡性轉化---在胞膜胞核上生成腫瘤抗原而致細胞癌變；4. 細胞染色體畸變及阻止細胞分裂---致遺傳特性改變或終止細胞分裂，可能造成胎兒畸形。,病毒的免疫性,1.抗病毒的非特異性免疫力①細胞的不感受性和非容納性病毒侵犯宿主需要胞膜上存在易感受體，如人一般不受某些動物和病毒的感染，即因人體缺乏相應抗體，成為不感受性；病毒

44、對各種組織細胞有不同親嗜性，如嗜神經病毒，嗜呼吸病毒（有受體，胞內有容納其生存的合適條件），缺乏這些則為非容納性細胞。②細胞吞噬作用巨噬細胞對病毒有較強吞噬力，病毒被圍困其內可被滅活；故能清除血中的病毒和防止其侵蝕器官。但當單核吞噬系受損、營養(yǎng)缺乏、體弱或病毒量多及毒力強時，病毒也能在巨噬細胞中增殖和散布傳染。,病毒的免疫性,2.抗病毒特異性免疫力①特異性抗體：病毒的抗原性強，感染約一周后體內產生抗病毒特異性抗體，這類抗體與病毒結

45、合后，能清除病毒的傳染性，如中和抗體IgM、IgG、IgA，主要作用是防止病毒通過血清傳播。②特異性細胞免疫的作用：是依靠特異的致敏淋巴細胞（TC）和激活的巨噬細胞，主要功能在于監(jiān)督和排除”非己”異物或抗原性已改變的宿主細胞，以及清除細胞內的病毒等。,病毒的免疫病理損害,病毒感染的損害既有直接殺傷細胞作用，也有不少是由宿主機體與病毒抗原間發(fā)生免疫病理反應所致。主要損害有：1.抗體引起細胞破壞；2.細胞免疫致炎性壞死病變；3.病毒

46、感染所致的自身免疫損害，如腎小球腎炎、甲狀腺炎、類風濕關節(jié)炎；4.破壞或壓制免疫系統(tǒng)功能，削弱免疫監(jiān)督作用，致免疫失衡，自身攻擊。,嗜血細胞綜合征（VAHS）,即“嗜血細胞淋巴組織細胞增生癥（HLH）” 是以過度炎癥反應綜合征為共同臨床表現(xiàn)的一組疾病，由原發(fā)或繼發(fā)因素引發(fā)機體免疫功能紊亂，導致活化的淋巴細胞和組織細胞過度增生，大量細胞因子釋放，進而引起多臟器嚴重受損，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、肝脾腫大，白細胞減少等，伴肝功異常、高脂

47、血癥、低纖維蛋白血癥等，骨髓中出現(xiàn)巨噬細胞吞噬現(xiàn)象是典型表現(xiàn)之一。組織學見大量淋巴細胞，成熟巨噬細胞，組織細胞侵潤骨髓及其他臟器。臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難，進展較快，死亡率很高。,流行病學,以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45％。,除兒童期發(fā)病的家族性HPS（FHL）等外，還有原發(fā)或繼發(fā)性。繼發(fā)性HPS常見病因為感染、藥

48、物、紅斑狼瘡、實體瘤和血液系腫瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應嚴格探究潛在疾患。 感染相關的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其EB病毒）和細菌感染；血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細胞淋巴瘤，NK細胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細胞淋巴瘤，大細胞性淋巴瘤（T-和B-細胞型），Ki-1陽性大細胞淋巴瘤（即間變性大細胞淋巴瘤），免疫母細胞淋巴結病樣T細胞淋巴瘤和進展性NK細胞白血病 .

49、,病 因,分類,一類為原發(fā)性或家族性, 后者稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關。 二類為繼發(fā)性，可由感染（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS）及腫瘤（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS）所致。感染相關HPS多與病毒感染有關，稱病毒相關性HPS（VAHS）。,,已知EB病毒感

50、染占繼發(fā)感染因素的首位，研究發(fā)現(xiàn)EB病毒感染T細胞后表達EB病毒潛在膜蛋白I（LMP1），后者通過TNF相關因子和核因子途徑分泌大量TNF、INF等，導致HLH發(fā)生。,診斷標準,①發(fā)熱超過1周，高峰≥38.5℃； ②肝脾腫大伴全血細胞減少（累及≥2個細胞系，骨髓增生減低或增生異常）； ③肝功能異常（血LDH≥正常均值＋3SD，一般≥1000U／L）及凝血功能障礙（血纖維蛋白原≤1.5g／L），伴高鐵蛋白血癥（≥正常均值＋3SD，一般

51、≥1000ng／ml）； ④噬血組織細胞占骨髓涂片有核細胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴結、肝、脾及中樞神經系統(tǒng)的組織學表現(xiàn)。,診斷標準（以下8項占5項）,發(fā)熱持續(xù)時間＞7天，最高體溫＞38.5°；外周血兩或三系減少、骨髓增生減低或增生異常有肝損傷證據(jù)，脾大；高甘油三脂，低纖維蛋白原血癥；血清鐵蛋白含量＞500ng/ml；SCD25≥2400u/ml;NK細胞活性降低；骨髓、脾或淋巴結發(fā)現(xiàn)嗜血細胞增多。,HLA的治

52、療,主要目標是消除高細胞因子血癥，控制異?；罨慕M織細胞、淋巴細胞，器官功能支持等綜合措施。免疫抑制:（一）靜脈用丙種球蛋白（二）依托泊苷（三）糖皮質激素（四）環(huán)孢素等（五）抗細胞因子的單克隆抗體,繼發(fā)性HPS一是病因治療，二是對HPS或高細胞因子血癥的治療對策為-免疫抑制療法： 　　①大劑量甲基強的松龍沖擊； 　?、陟o滴大劑量丙種球蛋白（多用于VAHS）； 　?、垡种芓細胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF

53、治療VAHS，或抗胸腺細胞球蛋白； 　?、苤苯愚卓辜毎蜃拥目筎NF抗體和IL-1受體拮抗劑； 　?、轂橐种苹驕p少淋巴因子的供應源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿。屢報道應用依托泊甙（VP16）治療原因不明的重癥HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預后分析表明，對于不易與MH鑒別的HPS患者啟用化療是必需的； 　?、薰撬钂呤幮裕ǜ涡裕┲委熀彤惢蚬撬枰浦玻╝llo-BMT）或外周血干細胞移植治療FHL

54、或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例，優(yōu)于常規(guī)化療和免疫抑制治療。 　　腫瘤相關性 HPS 治療方案取決于疾病類型，如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷者，則治療主要是抗感染及抗腫瘤；如HPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解則應停止抗腫瘤治療，同時抗感染，加用腎上腺皮質激素及VP16；對進展迅速的MAHS則應針對細胞因子所致的損害進行治療，可用前述 HLH94方案,治療（繼發(fā)性噬血細胞綜合征 ）,HPS預后不良，取決于潛在疾患的嚴重性及細胞因子

55、暴風（cytokine storm）強度，約半數(shù)死亡。暴發(fā)性者病情急劇惡化，4周內死亡；生存者1～2周血細胞數(shù)恢復，肝功能恢復需較長時間（3～4周）。Kaito等報道HPS患者34例中14例生存，20例（58.5%）死亡，死亡者中13例(65%)為原因不明的HPS。Wong等報道40例東方人群反應性RHS，其中18例(45%)死于RHS或潛在疾病的并發(fā)癥。Cline報道HPS 23例中57%死亡。 血液惡性疾患者中，合并和不

56、合并HPS組平均生存期分別為7個月 VS 48個月，呈顯著性差異。T／NK-LAHS患者預后絕對不良, 主要死因為出血、感染、MODS和DIC。Elizabeth等報道52例伴VAHS的致死性傳染性單核細胞增多癥(IM)，認為繼發(fā)于EB-VAHS 的骨髓損害（組織細胞吞噬血細胞和骨髓壞死）在導致死亡中起主要作用，死因為繼發(fā)感染和出血。,預 后,,免疫失衡是ICU常見病理生理內容；免疫調理是處理棘手危重病問題中必須重視的問題。,感 謝