icu的細菌耐藥與對策

1、ICU的細菌耐藥與對策,廣州市第一人民醫(yī)院呼吸內科林材元2003年7月25日,一ICU細菌感染的慨況：,代表院內感染的病原學 多種細菌、支原體、衣原體、真菌和病毒 不同的國家、地區(qū)、醫(yī)院、監(jiān)護病區(qū)差別很大 不同時期也有明顯的不同,ICU感染特點:,最常發(fā)生院內感染的地方院內的感染播散的策源地感染多發(fā)而嚴重 肺部感染最為常見 呼吸機相關性肺炎（VAP）,ICU感染的特點:,致病菌多為耐藥、甚至多重耐藥 伴有多系

2、統(tǒng)和臟器基礎疾病 易誘發(fā)多臟器功能衰竭 治療困難、病死率高,監(jiān)護室中感染發(fā)生好發(fā)部位：,呼吸道為主 泌尿道次之 腹部、創(chuàng)傷、血液少見,,嚴重感染及其所造成的多臟器功能衰竭是ICU病人死亡的主要原因。,細菌耐藥與監(jiān)測：,近２Ｏ年來不斷有新的抗生素的開發(fā)與應用，但新耐藥菌株也在迅速增加條件致病菌所致的感染也在擴散必須重視細菌耐藥的監(jiān)測和研究有關對策,細菌耐藥性監(jiān)測的臨床意義：,致病菌對不同的抗菌素的敏感性不同，提供選擇最合理的抗

3、菌素了解致病菌的耐藥性變遷情況，為（局部地區(qū)）經驗用藥提供參考為抗菌素的管理提供參考為新藥的開發(fā)提供依據,細菌耐藥情況,世界范圍內 重癥監(jiān)護病房（ICU）的菌株對抗生素的耐藥性不斷增長。 革蘭陰性菌耐藥。,,G- 致病菌在各種疾病分布,,,7年間最常見的革蘭氏陰性菌（株數(shù)）,銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動桿菌屬腸桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌變形桿菌屬沙雷菌屬其它假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬,,時間：1994年～20

4、01年醫(yī)院：4～14家菌株：554～1949株,,,,呼吸道最常見G-致病菌,,血液中常見G-致病菌,,,泌尿系常見G-致病菌,,,連續(xù)7年度分離的最常見的革蘭陰性菌（株數(shù)）,,菌株數(shù),554 1048 1348 1542 1291 1678 1949,總菌株,,2001年抗G-菌藥物敏感率研究,敏感率％,,,1994～2001年主要抗菌素對革蘭陰性菌敏感率變化趨勢,,敏感率％,連續(xù) 7年度分離的最常見的革

5、蘭陰性菌（株數(shù)）,2001年抗G-菌藥物耐藥研究,耐藥率％,七年監(jiān)測結果,G－的耐藥正日益加重，危害著患者的生命和醫(yī)護人員的健康，臨床合理使用抗生素迫在眉睫。重癥患者經驗用藥的最佳選擇應該選用對院內菌株有高度敏感且穩(wěn)定，且對超廣譜β內酰胺酶（ESBL）和頭孢菌素酶穩(wěn)定的藥物對感染進行有效控制。亞胺培南對這次研究的細菌一直保持著非常高的敏感性和穩(wěn)定性：亞胺培南在7年間10279株菌種始終保持在84%-89%之間，平均為87%，是歷年敏

6、感率最高和穩(wěn)定性最好的抗生素。亞胺培南是重癥患者經驗用藥的最佳選擇之一。,七年監(jiān)測結果,7年研究中銅綠假單胞菌、不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌是常見的多重耐藥的和引起器械相關性感染的菌株。對于不動桿菌，只有亞胺培南的敏感性保持在95.0%以上。,七年監(jiān)測結果,所有抗菌素對銅綠假單胞菌的耐藥性在20.0%-37.0%。亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率可降至7%，與環(huán)丙沙星聯(lián)用可降至10.0%。,院內感染病原學的普遍趨勢：,革蘭陰性桿菌總體比

7、例最高革蘭陽性球菌中耐苯唑青霉素的金葡菌(MRSA)和耐苯唑青霉素表皮葡萄球菌(MRSE)有上升趨勢,院內感染病原學的普遍趨勢：,葡萄球菌MRSA與MRSE發(fā)生率比前幾年有所上升,但未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素菌株.腸球菌屬中,從尿和痰標本分離較多,同樣未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素菌株,但中介率較高,應引起注意;高耐慶大霉素比率達60%.,革蘭陰性細菌?-內酰胺酶的耐藥機制與治療對策,,革蘭陰性細菌對?-內酰胺抗生素耐藥的機制包括：,（1）滅活酶的產生

8、；（2）青霉素結合蛋白（PBPs）的改變；（3）細胞膜通透性的改變；（4）反泵作用。,與ß－內 酰 胺 藥 相 關 的 耐 藥 性:,革 蘭 陽 性 球 菌 影 響 MRSA，MRSCoN PBP 所有B-內酰胺MRSEPBP PRSP PBP流感嗜血桿菌青霉素酶卡它莫拉菌青霉素酶 (PRO-1,2)腸桿菌科的耐藥性肺炎克雷伯菌, 大腸桿菌ESBLs

9、 3,4 代 頭 孢…腸桿菌，枸櫞酸桿菌Bush I 型 酶 3代頭孢…….非 發(fā) 酵 糖 的 革 蘭 陰 性 桿 菌 嗜麥芽窄食單孢菌通透性，酶 綠膿桿菌通透性，酶 不動桿菌酶，通透性,臨床常見的革蘭陰性菌的耐藥：,產?-內酰胺酶的耐藥問題尤為突出導致治療失敗對臨床診斷和感染控制的挑戰(zhàn),臨床上重要?-內酰胺酶：,超廣譜?-內酰胺酶（ESBLs）對?-內酰胺酶抑制劑敏感性下降的?-內酰胺酶

10、（IRTs）質粒介導的AmpC ?-內酰胺酶水解碳青霉烯的?-內酰胺酶,腸 桿 菌 科 的 耐 藥 性：,主 要 菌 主 要 酶 類 次 主 要 酶肺炎克雷伯菌, 大腸桿菌 ESBLs Bush I 型 酶腸 桿 菌，枸 櫞 酸 桿 菌 Bush I 型酶 ESBLs,經典超廣譜?-內酰胺酶:,最早由克雷伯菌屬和大腸埃希菌等腸桿菌科細菌產生。由質粒介導，從TEM-1、TE

11、M-2、和SHV-1突變而來（1~5個位點）。臨床對β-內酰胺類藥物耐藥（包括青霉素類、第三、第四代頭孢菌素和氨曲南）, 但對碳青霉烯類和頭霉烯類藥物敏感。,ESBLs,耐藥質粒的播散從腸桿菌科其他菌如摩根摩根菌、粘質沙雷菌、痢疾志賀菌及腸桿菌、沙門菌、變形桿菌和枸櫞酸桿菌的某些菌種中也可分離到ESBL。,二、其他超廣譜?-內酰胺酶,是指TEM-和SHV-以外，由質粒介導的ESBLs，屬于Ambler A類酶。 有K1-Like、P

12、ER、OXA型 包括CTX-M-，Toho-和其他型，可在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、粘質沙雷菌、沙門菌和弗勞地枸櫞酸桿菌中出現(xiàn)。對頭孢噻肟耐藥、頭孢他啶敏感，對酶抑制劑敏感，可用頭孢噻肟加克拉維酸雙紙片法確認為ESBLs，但其中CTX-M-4、Toho-1和Toho-2對某些酶抑制劑的敏感性較低。,抑制劑：,克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦TEM型 三種均有抑制作用，作用相仿SHV型 他唑巴坦、克拉維酸強于

13、舒巴坦產酶細菌對酶抑制劑不敏感的原因1）TEM-1產量過多 4）1、2型酶并存 2）外膜蛋白改變 5）2br（IRTs） 3）1型酶（AmpC） 6）2d（OXA-11）,ESBLs細菌的耐藥性:,一旦產生，臨床對所有的青霉素類、頭孢類和氨曲南耐藥對碳青酶稀類（IPM 98.9~99.0%）和頭霉烯類（先鋒美他醇 CMZ, 79.3~82.4%)敏感治療時應選擇碳青酶稀類，或AMK和β內酰胺

14、/酶抑制劑復合類抗生素。,陰溝腸桿菌：,此類細菌（包括腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬和普通變形桿菌等）的耐藥機制主要是產Bush I型（AmpC）β內酰胺酶在抗生素（特別是三代頭孢菌素）治療過程中產生誘導型耐藥，并有可能選擇出多重耐藥的菌株，導致抗感染治療失敗。,AmpC 酶與陰溝腸桿菌：,第三代頭孢菌素是AmpC 酶的弱誘導劑，并具有選擇去阻遏突變株的作用。突變株不僅對第三代頭孢菌素耐藥，而且對β-內酰胺類抗生素/酶抑制劑復合物

15、也耐藥。碳青霉烯是潛在的AmpC酶誘導劑，但對AmpC酶高度穩(wěn)定，可快速殺死產AmpC酶的細菌，故沒有選擇去阻遏突變株的作用。,陰溝腸桿菌：,對此類細菌須限制使用三代頭孢菌素，對酶抑制劑也不敏感。對其敏感率較高的是碳青酶稀類, 其次是四代頭孢菌素（頭孢匹肟），AMK和環(huán)丙沙星。,,鮑曼不動桿菌：鮑曼不動桿菌的總體耐藥菌性較強，對大多數(shù)抗生素的敏感率均低于70%對碳青酶稀類（IPM, 96.3%; MEM, 95.1%; PAN

16、, 89.7%）和加有舒巴坦的復合抗生素： 氨芐西林/舒巴坦（AMS, 72.8）和頭孢哌酮/舒巴坦（CSL, 73.7%）的抗生素敏感率明顯較高。,,嗜麥芽窄食單胞菌：耐藥性也很強，對青霉素類、頭孢類及碳青霉稀類的耐藥率均很高，須注意該菌對IPM不敏感。對其敏感率相對較高的抗生素有復方磺胺（87.1%）, 替卡西林/克拉維酸（69.0%），頭孢哌酮/舒巴坦（65.7%）和環(huán)丙沙星（64.5%）。,MRS,一旦確認為耐甲氧西林葡萄

17、球菌（MRS），臨床治療上僅有VAN是唯一的選擇而對甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSS）而言，AMK、阿莫西林/克拉維酸（AMC）和一、二代頭孢菌素仍然有效。,革蘭陽性菌的耐藥性：,革蘭陽性菌中耐藥性最強的是屎腸球菌對其最為有效的是VAN，但敏感率僅為85.4%對其余抗生素的敏感率均≤50% 。,VRE/VIE：,1.5%~2.1%腸球菌對萬古霉素耐藥(VRE) 34.8%~12.5%腸球菌對萬古霉素中介的腸球菌（VIE）對此類細

18、菌的抗生素治療方案是VAN、氨基糖苷類和β內酰胺類抗聯(lián)合應用。,ICU細菌耐藥對策：,合理應用抗生素；控制ICU內的交叉感染發(fā)生率。,不合理用藥:,ICU院內感染的多數(shù)不合理用藥與細菌耐藥有關：根據經驗使用對病原菌本該有效的抗菌藥，但因為細菌耐藥這種常規(guī)用藥就是不合理的 例如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染應用苯唑西林為不合理用藥,“抗生素壓力”,指抗生素使用的強度與選擇耐藥菌株之間的宏觀關系使用大量的抗生素很容易選擇出耐藥菌株，

19、并促進耐藥菌的生長,抗生素濃度低于MIC時的誘導耐藥,誘導作用排 序最 高碳青霉烯類和頭霉素類氨芐西林羧芐西林酰脲類青霉素老頭孢類(1,2,3代)克拉維酸新頭孢類(4代)磺胺類最 低單酰胺類,,,,開始不合理用藥，即使后來根據培養(yǎng)和藥敏結果更換正確的抗生素仍不能降低住院期間的額外的死亡危險性。,抗生素使用的基本原則：,應用敏感的抗生素足夠的劑量最佳療程合適的給藥間期,血藥濃度：

20、,抗生素的組織濃度過低，則增加抗生素耐藥的機會,過高則增加毒性監(jiān)護室內的病人應用抗生素應給予安全范圍內的較大劑量為了維持有效而安全的血藥濃度，應盡可能予靜脈給藥。,抗生素應用指南和方案：,是避免濫用抗生素，提高抗生素處方合理性的重要措施最理想的指南需要將醫(yī)學知識、臨床經驗、病人的喜好以及良好的組織管理相結合。,執(zhí)行指南：,抗生素使用的多樣性可以穩(wěn)定革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的藥敏譜抗菌藥指南的目的是為了減少抗生素應用的整體水平，限制

21、抗生素的不合理應用。,特定的疾病或特定的抗生素：,產ESBL的克雷伯菌屬：限制頭孢菌素的使用，亞胺培南使用增加，多重耐藥革蘭陰性菌減少，對IPM耐藥的綠膿桿菌、嗜麥芽假單胞菌、真菌感染發(fā)生率升高。,特定的疾病或特定的抗生素：,克林霉素耐藥的艱難梭菌：限制克林霉素使用；克林霉素使用總量下降，該抗生素耐藥率相應降低。,特定的疾病或特定的抗生素：,耐萬古霉素腸球菌：限制萬古霉素使用，聯(lián)合使用ß內酰胺酶抑制劑(氨卡西

22、林-舒巴坦,哌拉西林-三唑巴坦)，頭孢菌素使用降低，耐萬古霉素腸球菌大便寄殖的發(fā)生率降低。,策略性替代用藥,頭孢吡肟替代頭孢第三代抗菌素臨床療效 和細菌學療效良好或更好耐藥監(jiān)測顯示對頭孢第三代抗菌素的耐藥率下降，而對頭孢吡肟并無增加,（二）控制ICU內的交叉感染發(fā)生率,1．減少或消除口咽部和胃腸道病原菌的定植與誤吸 2．切斷(外源性)傳播途徑：,1．減少或消除口咽部和胃腸 道病原菌的定植與誤吸

23、,1）改進營養(yǎng)支持療法2）控制胃內容物反流3）推廣應用硫糖鋁防治消化道應激性潰瘍4）聲門下分泌物引流5）選擇性消化道脫污染,1）改進營養(yǎng)支持療法：,應盡可能采用胃腸營養(yǎng)：小腸喂養(yǎng)可最大限度少細菌通過腸粘膜向外移行，并維持正常腸道菌群平衡喂養(yǎng)過程中盡量減少誤吸危險：（1）提倡半臥位；(2)用胃管小量持續(xù)喂養(yǎng)； (3)用十二指腸導管喂養(yǎng)可減少反流及以免對胃液的堿化作用。,2）控制胃內容物反流:,令患者采取半臥位，特別是在行機械通氣

24、的者適當應用促進胃腸動力的藥物喂食以小量多飧，降低胃張力,3）推廣應用硫糖鋁防治消化道應 激性潰瘍：,應用抗酸劑和H2受體阻滯劑防治消化道應激性潰瘍出血,可使胃腸PH增加，導致胃腸道菌群失調，從而增加內源性院內感染的危險性。國外許多研究及Meta分析提示，硫糖鋁對防治應激性潰瘍具有相同療效，而并發(fā)下呼吸道惑染的發(fā)生率明顯降低。,4）聲門下分泌物引流：,超過50%的氣管插管病者，其氣囊上方存在積液，其中細菌濃度可達1

25、000cfu/ml近年巳研制出一種新型氣管導管,在氣囊上方有一橢園形開口,并以一根嵌在導管壁內的引流管引向體外，供持續(xù)或間斷抽吸研究均證明：應用此種可吸引氣管導管,可顯著降低原發(fā)內源性菌群所致吸入性肺炎的發(fā)生率,并推遲肺炎的發(fā)生時間。,5）選擇性消化道脫污染：,通過應用胃腸道不吸收的抗生 素殺滅胃腸道條件致病性需氧菌，避免其移行和易位，阻斷內源性感染途徑適用于特殊群體(如外傷、高危手術患者)醫(yī)院內下呼吸道感染的預防。,2．切斷

26、外源性傳播途徑：,洗手共用器械的消毒滅菌盡量避免入侵性導管的長期留置患者和病原體攜帶者的隔離保護性隔離,l）洗手：,嚴格的洗手是監(jiān)護室內防止交叉感染的既簡單又重要的手段應當給予重視醫(yī)護人員每檢查一個病人后均應用洗必泰洗手，可顯著減少通過醫(yī)護人員所致的交叉感染,2）共用器械的消毒滅菌：,定期更換和對呼吸機氣路管道進行消毒滅菌更換管道的間隔時間尚有不同意見,有待進一步研究一般認為24-48小時更換一次還有氧氣濕化瓶、氣霧器

27、的定期消毒。,,3）盡量避免靜脈導管、導尿管等入侵性導管的長期留置，以減少感染機會。,4 ）病人的隔離:,患者和病原體攜帶者的隔離：呼吸道合胞病毒和耐萬古霉素腸球菌感染者或其攜帶者必須隔離。對MRSA和銅綠假單胞菌有條件時亦應隔離。保護性隔離:適用于粒細胞缺乏和器官移植者。層流病房是標準化ICU的要求。,(三)提高機體免疫防御功能:,臨床應用肺炎球菌疫苗、免疫球蛋白、集落刺激因子、r-干擾素、胸腺肽等，旨在患者提高機體免疫功能，預