icu感染的細(xì)菌耐藥和抗生素2016

1、敢問(wèn)路在何方----危重病兒優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill children,重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院PICU 許峰（xufeng9899@163.com),ICU是感染的重災(zāi)區(qū),醫(yī)院最高醫(yī)療水平集中體現(xiàn)的場(chǎng)所醫(yī)院最先進(jìn)設(shè)備集中使用的場(chǎng)所 拯救危重病人的最重要場(chǎng)所 患者家屬了解醫(yī)院水平的最直接

2、窗口,Money?------Buy TimeMedicine?Hospital among Hospital,何為重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU） ?,ICU是感染的重災(zāi)區(qū),ICU是“短時(shí)間不可能生存”變成“長(zhǎng)時(shí)間不能死去”場(chǎng)所。ICU是無(wú)意義的末期宿主產(chǎn)生MDR的最佳場(chǎng)所。是制造無(wú)望但又無(wú)盡頭患兒的最重要場(chǎng)所,兒科重癥感染流行病學(xué),WHO資料統(tǒng)計(jì)每年有1600萬(wàn)新生兒死于感染，發(fā)展中國(guó)家占60%肺炎：VAP在PICU的發(fā)

3、生率為17%發(fā)展中國(guó)家，每年約有1500萬(wàn), 5歲以下兒童患肺炎200萬(wàn)兒童死于肺炎，占所有死亡比例的20%膿毒癥：美國(guó)平均每年死于膿毒癥的兒童約4,400人,美國(guó)嬰兒第四位死因，兒童第二位死因我國(guó)：每年死于膿毒癥的兒童>26,000人,Bacteremia(fungemia)菌血癥,Systemic inflammatoryresponse syndrome(SIRS)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征,Sepsis膿毒

4、癥,Severe sepsis嚴(yán)重膿毒癥,Septic shock膿毒性休克,Multiple organ dysfunction syndrome (MODS)多器官功能障礙,,,,,,感染是危重患兒死亡的主要原因之一,PICU 膿毒癥死亡情況,抗生素時(shí)代感染仍是人類(lèi)健康的主要“殺手”,現(xiàn)代感染與危重病的關(guān)系,⒈危重病人易感染ICU內(nèi)感染患者約占30～40%ICU內(nèi)院內(nèi)感染率約20～30%機(jī)械通氣患者中肺部感染率可能

5、>50%⒉感染導(dǎo)致危重病Infection→Sepsis→MODS⒊感染阻滯了危重病醫(yī)學(xué)的發(fā)展增加醫(yī)療費(fèi)用約1萬(wàn)元/例延長(zhǎng)住院日10天/例直接和間接（經(jīng)MOF）導(dǎo)致死亡,1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)明了青霉素 ，從此以后，在醫(yī)藥學(xué)界有了一個(gè)新的名詞：抗生素,,我們擁有抗生素已經(jīng)60年了,1929 Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分離獲得

6、青霉素，用于動(dòng)物試驗(yàn)。,青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了 許多人的生命,1950’s 大量抗生素用于臨床。,A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the heal

7、th of the soldiers at war.,人們一直把“人類(lèi)研發(fā)新抗菌藥物的速度”與“細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度”比作一個(gè)賽跑。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，人類(lèi)明顯在這場(chǎng)賽跑中落后了，上市的新抗菌藥物越來(lái)越少。,按5年一個(gè)周期來(lái)計(jì)算，1983年至1987年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市新抗菌藥物16個(gè)，而后逐漸減少；2003至2007年僅6個(gè)（除去1個(gè)為很少應(yīng)用的外用藥，僅5個(gè)）；2008年以來(lái)僅上市1個(gè)。,,因?yàn)檠邪l(fā)一個(gè)新的抗菌藥物耗資1

8、0億美元左右，耗時(shí)需10年以上，而一個(gè)新抗菌藥物用于臨床后2年細(xì)菌就可能產(chǎn)生耐藥性，造成抗菌藥物的壽命往往不長(zhǎng)。,弗萊明的故事還在繼續(xù)以后人們當(dāng)然沒(méi)想到還會(huì)有抗生素濫用的問(wèn)題細(xì)菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻與抗生素枯竭,,我們的路???,21世紀(jì),,,,,,,,,,,沒(méi)有抗生素,“神奇” 的抗生素,19世紀(jì),20世紀(jì),沒(méi)有可用的抗生素？？,當(dāng)前耐藥菌株產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)抗生素研制速度，“道高一尺，魔高一丈”，是必然結(jié)果。“人定勝天”，只

9、是一種美好的幻想。,到底是策略不對(duì),還是藥不對(duì)???,療效越來(lái)越差好轉(zhuǎn)越來(lái)越慢費(fèi)用越來(lái)越高矛盾越來(lái)越深心情越來(lái)越煩,雖然有各種處理策略指南,要看的文獻(xiàn)太多該用的藥都用了下一步我該怎么做?,,長(zhǎng)期面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)！ Challenge,適當(dāng)抗生素治療的定義,２００５年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ＡＴＳ）／美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（ＩＤＳＡ）的醫(yī)院獲得性肺炎（ＨＡＰ）治療指南對(duì)適當(dāng)（Ａｄｅｑｕａｔｅ）抗生素治療做出了新定義。適當(dāng)治療應(yīng)包括以下４個(gè)方面：

10、１． 選擇正確抗生素，即病原菌敏感的抗生素；２． 使用最佳的抗生素劑量；３． 給藥途徑正確，確保藥物滲透感染部位； ４． 必要時(shí)聯(lián)合用藥。只有同時(shí)滿(mǎn)足上述４個(gè)條件，抗生素治療才是適當(dāng)?shù)闹委?正確的治療時(shí)機(jī)與療程,=,良好的臨床效果,Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthca

11、re-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416,如何正確使用抗生素,抗菌藥物的臨床應(yīng)用應(yīng)遵從,Right Time 恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)Right Patient 合適的患者Right Antibiotic 正確的抗菌藥物,如何利用現(xiàn)有抗菌藥物資源提高對(duì)重癥感染

12、的療效,目標(biāo)和方法已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了既往“選擇抗生素”的概念臨床治療也從合理使用抗菌藥物發(fā)展到優(yōu)化使用抗菌藥物策略進(jìn)入了以“抗菌藥物-人體-病原微生物”為原則的用藥方案新時(shí)代。,治療三角模式,,患者,病原體,抗菌藥物,調(diào)整患者方面能做的很少，效果常不肯定,常無(wú)法改變病原體,主要還是通過(guò)調(diào)整抗菌藥物以達(dá)到最佳療效,抗感染治療選擇是臨床上最困難的用藥決策,要不要進(jìn)行抗感染治療？（是感染性疾病嗎）用那一類(lèi)抗感染藥物？（是細(xì)菌、真菌或其他病

13、原體感染）用哪一種抗菌藥物？（是什么細(xì)菌引起的感染）細(xì)菌對(duì)所選藥物敏感嗎？（近期當(dāng)?shù)啬退幮员O(jiān)測(cè)結(jié)果如何）用藥劑量足夠嗎？每天一次還是分次給藥？（藥物PK/PD）靜脈用藥還是口服治療？（藥物的生物利用度）,抗感染治療選擇是臨床上最困難的用藥決策,藥物作用夠強(qiáng)大嗎？（殺菌或抑菌，要聯(lián)合用藥嗎）病人的身體狀況能承受這種藥物嗎？（肝腎功能等副作用）沒(méi)有更便宜但效果仍良好的藥物？（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析）用1周就停藥感染會(huì)復(fù)發(fā)嗎？（用藥療

14、程問(wèn)題）會(huì)引起二重感染嗎？（對(duì)正常菌群的影響）會(huì)出現(xiàn)耐藥菌嗎？（防細(xì)菌耐藥突變濃度）,－尋找新的抗感染藥物 -新藥越來(lái)越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對(duì)人類(lèi)的影響－加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理 -分級(jí)和分線(xiàn)－合理使用抗感染藥物 -優(yōu)化抗菌治療－優(yōu)化抗感染藥物使用策略 -減少抗生素選擇性壓力－加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制 -減少耐藥菌株院內(nèi)傳播,細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策

15、 -Measures to Resistance,怎樣才能做到優(yōu)化？,抗感染藥物的選擇——,降階梯？？？,逐步升級(jí)？？？,抗菌藥物治療策略新運(yùn)用,優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）,猛擊原則和降階梯治療,序貫療法,聯(lián)合療法,時(shí)間和療程,新運(yùn)用,抗菌藥物依據(jù)其抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，分為濃度依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性按照PK/PD指標(biāo)優(yōu)化使用抗菌藥物的策略已逐漸引入PICU，并使臨床治療獲得了最佳療效 。,根據(jù)抗菌藥物PK/P

16、D特點(diǎn)，抗菌藥物大致分為兩大類(lèi),,,氨基糖甙類(lèi)喹諾酮類(lèi),β-內(nèi)酰胺酶類(lèi),濃度依賴(lài)性抗菌素,氨基糖甙喹諾酮類(lèi),濃度依賴(lài)性抗生素,對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類(lèi)可以通過(guò)提高血藥峰濃度來(lái)提高臨床療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床資料顯示 Cmax/ MIC > 10 – 12.5 AUC 0-24h/ MIC >125 臨床治療可以獲得良好的治療效

17、果，并可以防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥菌株。,,,,,time,Effect,PK/PD,,,,,氨基糖苷類(lèi)，氟喹諾酮類(lèi)屬于濃度依賴(lài)型，制霉菌素、兩性霉素B也是濃度依賴(lài)型抗生素可一日給藥一次(重癥感染者例外)。藥物毒性與峰值濃度有關(guān),進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),時(shí)間依賴(lài)抗菌藥物,大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶類(lèi)屬時(shí)間依賴(lài)。,,時(shí)間依賴(lài)性抗生素,血藥濃度>致病菌4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加?？咕?/p>

18、作用的效果與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（T>MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。對(duì)該類(lèi)藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。,T>MIC與療效：致死性肺炎球菌感染的動(dòng)物模型，青霉素/頭孢菌素等抗生素的血藥濃度 T>MICMIC>40-50% Mortality <10%,,時(shí)間依賴(lài)性抗生素,Cralg WA. Dl

19、agn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,,,Duration,3“D”原則,根據(jù)Pk/Pd的理論預(yù)測(cè)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(包括碳青霉烯類(lèi))臨床有效性的指標(biāo)——提高Time above MIC,這一策略是2001年在比利時(shí)召開(kāi)的第21屆急診醫(yī)學(xué)及加強(qiáng)監(jiān)護(hù)國(guó)際研討會(huì)上提出的其核心是一開(kāi)始就“重拳猛擊”，替代過(guò)去“逐代升級(jí)”的方法，明顯降低了PICU內(nèi)致命性感染的死亡率，并對(duì)預(yù)防細(xì)菌的耐藥性

20、有重要作用，目前這一策略已被廣泛接受。,根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整治療方案,選擇窄譜抗生素,臨床懷疑感染,,“傳統(tǒng)”的抗生素治療,,,不適當(dāng)治療的風(fēng)險(xiǎn)增加,傳統(tǒng)的起始經(jīng)驗(yàn)治療觀(guān)念...,,,,,很多時(shí)候是升階梯治療Escalating,,一步一步走還是…?,根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整治療,根據(jù)危險(xiǎn)因素選擇抗生素,臨床懷疑感染,,目前的抗生素治療策略,,,廣譜抗生素耐藥的風(fēng)險(xiǎn)增加,降階梯治療 (De-escalation Therapy),,應(yīng)用最廣

21、譜抗生素改善預(yù)后 (降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙， 縮短住院時(shí)間),隨后(48~72小時(shí))根據(jù)微生物學(xué)檢查注重降級(jí)治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比,2. Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International conference for the development of consensus on the diagnosis and

22、 treatment of ventilator- associated pneumonia[J]. Chest, 2001,120:955.,發(fā)生于PICU的重癥細(xì)菌感染治療失敗的最主要原因是開(kāi)始時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療不適當(dāng)。 改變或調(diào)整不適當(dāng)?shù)某跏贾委煵⒉荒芨淖冾A(yù)后,經(jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)用與疾病預(yù)后,1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Che

23、st. 1999;115:462-74.,不適當(dāng)初始抗生素治療將導(dǎo)致病死率顯著提高,,,,42.0,17.7,P < 0.001,危重患者 2,病死率 (%),,,,,,,,,,,,60.8,33.3,0,10,20,30,40,50,60,70,P < 0.001,呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎1,,(71/169),(86/486),(31/51),(17/51),,不適當(dāng)初始抗生素治療,適當(dāng)初始抗生素治療,,,不適當(dāng)初始抗生素治療,

24、適當(dāng)初始抗生素治療,ICU中嚴(yán)重感染的危重病患者與起始接受不適當(dāng)抗生素治療相關(guān)的病死率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,Luna, 1997,Ibrahim, 2000,Kollef, 1998,Kollef, 1999,Rello, 1997,Alvarez-Lerma,1996,,起始適當(dāng)治療,,起始不適當(dāng)治療,*死亡率指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率。A

25、lvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118L146-155.Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Luna CM et al. Chest 1997;111:676

26、-685.Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.,病死率*,,不適當(dāng)抗生素治療, n=169,,適當(dāng)抗生素治療, n=486,Mac Arthur RD. Clin Infect Dis 2004;38:284–288,MONARCS study: 2634 patients: Inadequate antibiotic therapy: 9%,不適當(dāng)抗生素治

27、療是死亡的危險(xiǎn)因素之一,,,,,,,,,,,,在院病死率 (%),20,30,40,50,60,0,,10,總計(jì),感染性休克,,,革蘭陽(yáng)性球菌,,,大腸桿菌,,,肺炎克雷伯桿菌,,,銅綠假單孢菌,,,適當(dāng)?shù)目股刂委熆梢越档团c革蘭陰性菌全身性感染相關(guān)的病死率,Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,經(jīng)驗(yàn)用藥顯的特別重要!!!循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度、年齡、自身肝

28、腎功能既往使用抗菌藥物情況當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥的流行病學(xué)分析某一時(shí)期、區(qū)域內(nèi)細(xì)菌感染及抗菌藥物耐藥趨勢(shì),經(jīng)驗(yàn)性初始治療的最佳選擇流程圖,成為最佳選擇的考慮因素,,病原菌評(píng)估,革蘭氏(+)或(-)？,耐藥性評(píng)估,腸桿菌或非發(fā)酵菌？,腸桿菌是否產(chǎn)ESBLs、AmpC?,非發(fā)酵菌對(duì)碳青霉烯耐藥可能性？,ESBLs(超廣譜β -內(nèi)酰胺酶)、AmpC(AmpCβ內(nèi)酰胺酶),,細(xì) 菌,檢出率%,,2009年 CHINET 43670株臨床分離株中

29、前十位細(xì)菌,2008-CHINET資料,全國(guó)32家醫(yī)院ICU分離的9890株陰性桿菌排位(1994-2001),銅綠假單胞菌 2041株大腸桿菌 1796株克雷伯菌屬 1579株不動(dòng)桿菌 1304株腸桿菌屬 1185株嗜麥牙窄食單胞菌 397株其他

30、 781株,1994-2001年中國(guó)重癥監(jiān)護(hù)病房G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究。陳 民鈞；中華醫(yī)學(xué)雜志；2003年3月第83卷第5期,,ICU患者不同部位感染的病原體,部位/ 病原體 構(gòu)成% 部位/ 病原體 構(gòu)成%血液 呼吸道 CNS 28.

31、2 綠膿桿菌 20.8 金葡菌 16.1 金葡菌 17.1 腸球菌 12.0 腸桿菌屬 11.1 念珠菌屬 10

32、.2 不動(dòng)桿菌屬 6.4 腸桿菌屬 5.3 肺炎克雷伯桿菌 5.6外科傷口 泌尿道 腸球菌 15.8 念珠菌屬

33、 25.0 CNS 13.8 大腸桿菌 17.5 金葡菌 11.7 腸球菌 13.0 腸桿菌屬 10.3 綠膿桿菌

34、 11.3 綠膿桿菌 9.5 腸桿菌屬 6.1,,,,,VAP的病原體分布,早發(fā)性 晚發(fā)性 其它肺炎鏈球菌 綠膿桿菌 厭氧菌流感嗜血桿菌 腸桿菌屬 軍團(tuán)菌卡他莫拉菌

35、 不動(dòng)桿菌屬 流感病毒A、B金葡菌 肺炎克雷伯桿菌 呼吸道合胞病毒需氧GNB 粘質(zhì)沙雷菌 真菌(有危險(xiǎn)因素者) 大腸桿菌 其它GNB 金葡菌(包括MRSA),,,,重慶兒童醫(yī)院細(xì)菌分離株數(shù)分布示意,G+: 35.47%,G-：64.53%,重慶兒童醫(yī)院臨床

36、常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性菌分離情況 ——2009.1-2010.3,G+: 35.47% (3425株),重慶兒童醫(yī)院臨床常見(jiàn)革蘭陰性菌分離情況 ——2009.1-2010.3,,G-：64.53% ( 6232株),細(xì)菌產(chǎn)生的水解酶－β內(nèi)酰胺酶,絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶金屬β-內(nèi)酰胺酶 B組β-內(nèi)酰胺酶

37、 （碳青霉烯酶） [IMP-1],A組β-內(nèi)酰胺酶（青霉素、超廣譜酶） [ESBLs],D組β-內(nèi)酰胺酶（苯唑西林酶）［甲氧西林酶］,C組β-內(nèi)酰胺酶（頭孢菌素酶）[AmpC],,,,EuropeE. coli / ESBL phenotype 8%Klebsiella / ESBL phenotype 24%,Jones

38、, RN. Personal Communications, October 2007 (2005-2006 results),,,,United StatesE. coli / ESBL phenotype 5%Klebsiella / ESBL phenotype 15%,Asia PacificE. coli / ESBL phenotype 51%Klebs

39、iella / ESBL 49%,Latin AmericaE. coli / ESBL phenotype 16%Klebsiella / ESBL 47%,ESBLs在世界范圍內(nèi)流行情況(2005-2006),,ESBLs形式嚴(yán)峻,由中國(guó)12所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)，2007年數(shù)據(jù)顯示：大腸埃希

40、菌和克雷伯菌屬ESBLs發(fā)生率逐年升高，對(duì)大部分常用抗生素耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻。,CLSI(美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì))規(guī)定：所有確證產(chǎn)ESBL菌株，試驗(yàn)解釋?xiě)?yīng)報(bào)告對(duì)所有青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和氨曲南耐藥[10]。,ESBLs,主要由肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和產(chǎn)酸克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生,病人感染了ESBL組的死亡率（40%），明顯高于無(wú)ESBL組(18%）。,,產(chǎn)AmpC酶耐藥菌引發(fā)的臨床后果更加嚴(yán)重,產(chǎn)AmpC酶腸桿菌屬感染患者死亡率是非耐藥

41、菌感染患者的2倍,,死亡率%,15%,32%,P=0.03,非耐藥菌,產(chǎn)AmpC酶耐藥菌,,,Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:585-590,降階梯治療策略在臨床實(shí)際執(zhí)行起來(lái)，既存在受抗菌藥物政策限制的認(rèn)識(shí)和執(zhí)行力度不足，又有過(guò)度覆蓋和不敢降階梯的過(guò)度過(guò)治現(xiàn)狀。,選用半衰期長(zhǎng)且生物利用度接近注射劑的抗菌藥物口服制劑替代針劑進(jìn)行繼續(xù)治療的方

42、法序貫療法也稱(chēng)為靜脈口服轉(zhuǎn)換治療,序貫療法,最適合用于序貫療法的藥物,1）口服與靜脈給藥具有生物等效性 2）口服吸收好，絕對(duì)生物利用度高。 3）服用方便，病人依從性好 4）口服與靜脈給藥在血液及靶組織/體 液均有高濃度,開(kāi)始序貫療法的時(shí)間：,癥狀改善或控制無(wú)不穩(wěn)定期合并癥和并發(fā)癥退熱已達(dá)24小時(shí) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常 ,C反應(yīng)蛋白正常胃腸吸收功能正常對(duì)換用的口服抗菌藥物無(wú)過(guò)敏,1.這一

43、概念的提出順應(yīng)了抗菌藥物 優(yōu)化使用的大趨勢(shì)2.糾正了口服治療不如靜脈給藥3.重癥感染不選口服抗菌藥物4.以及持續(xù)使用胃腸外抗菌藥物直至疾病痊愈等的治療誤區(qū),序貫療法的優(yōu)點(diǎn),,聯(lián)合用藥的理由是增加抗菌藥物的協(xié)同作用，補(bǔ)充單一用藥抗菌譜不足，防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥。β-內(nèi)酰胺類(lèi)+氨基糖苷類(lèi)，β-內(nèi)酰胺類(lèi)+喹諾酮類(lèi),聯(lián)合用藥一般只需二聯(lián)，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個(gè)別情況，如結(jié)核病的治療。 其應(yīng)用指針：

44、,嚴(yán)重感染， 不明病原的重型感染， 混合感染， 避免耐藥和毒副反應(yīng)。,錯(cuò)誤聯(lián)合：,兩者有相同毒性，兩者抗菌譜等同，兩者作用于細(xì)菌同一靶位。,不適當(dāng)治療不僅包括不恰當(dāng)治療還包括初始恰當(dāng)治療延遲 美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）和感染病協(xié)會(huì)（IDSA）指南 開(kāi)始抗菌藥物治療時(shí)間窗：4小時(shí)明確感染后1h內(nèi)最晚不超過(guò)8小時(shí)急診患者：急診室開(kāi)始進(jìn)行,抗菌藥物開(kāi)始治療的時(shí)間及療程,起始充分治療(I

45、nitial Adequate Therapy),起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)≠充分治療 (AT),不充分治療(Inadequate therapy)不僅包括不恰當(dāng)治療（Inappropriate therapy， IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌），還包括起始恰當(dāng)治療延誤（DIAT）。,6. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158–164,DIAT: Delayed

46、 Initiation of Appropriate Therapy,及時(shí)使用抗生素治療可減少死亡率,,Kumar Crit Care Med 2006,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20%,40%,60%,80%,100%,,0 - .5,.5 – 1.0,1 - 2,2 - 3,3-4,4 - 5,5 - 6,6 - 9,9 - 12,12 - 24,24 - 36,> 36,Percent,Time, hr

47、s,休克出現(xiàn)到第一次抗生素應(yīng)用的時(shí)間（小時(shí)）,100,抗生素治療時(shí)限,ATS/IDSA指南常規(guī)的抗生素治療時(shí)間為7天銅綠假單胞菌治療時(shí)間為14-21天；VAP患者在接受正確的抗生素治療的6天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床效果。亞洲HAP學(xué)組的共識(shí)初始經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)間為7~14天；如果證實(shí)存在MDR病原體，治療時(shí)間可延長(zhǎng)至14天；治療期間，需要經(jīng)常評(píng)估患者的反應(yīng)，根據(jù)患者情況酌情減量。,正確掌握換藥時(shí)機(jī),一般的感染至少應(yīng)觀(guān)察2-3天，金葡菌

48、等感染應(yīng)觀(guān)察5-7天如體溫持續(xù)不退可考慮為治療失敗,確定感染灶是控制感染的首要問(wèn)題 1. 臨床體檢：癥狀、體征; 2. X-ray檢查：胸片、造影。 3. 床邊B超： 4. CT： 5. MRI：,目標(biāo)治療策略,感染灶必須徹底引流，危重患者尤為重要。僅憑ICU的加強(qiáng)支持治療是毫無(wú)意義的。,,感染部位明確的根除感染灶,感染部位尚未明確,,盡早確定病原菌,血培養(yǎng)最有價(jià)值,抗生素使用前進(jìn)行

49、，一天之內(nèi)可進(jìn)行數(shù)次,連續(xù)做3天.2.可停用抗生素,多次取血培養(yǎng)。3.體液培養(yǎng)（穿刺獲得）。4.經(jīng)氣管插管，氣管切開(kāi)，氣管 鏡獲得培養(yǎng)。,方 法,,盡一切可能作病原學(xué)檢查 醫(yī)院不同，條件各異，要盡其可能 G+桿菌需90.72h 葡萄球菌需50.6h 其它細(xì)菌均在48h內(nèi) 一旦細(xì)菌病原明確即應(yīng)進(jìn)行病原治療可惜陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果不足40%陰性結(jié)果者需要醫(yī)生用心去選擇抗生素,病原菌分類(lèi),最重要的常見(jiàn)致病菌,大腸桿菌、肺

50、炎克雷伯桿菌（ESBLs）陰溝腸桿菌（AmpC）非發(fā)酵革蘭陰性桿菌（銅綠假單孢菌、不動(dòng)桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌）葡萄球菌屬：凝固酶陰性葡萄球菌、金葡菌腸球菌肺炎鏈球菌，溶血性鏈球菌,醫(yī)院獲得性感染?讓醫(yī)生頭痛的事,銅綠假單胞菌鮑氏不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌金黃色葡萄球菌,MDR-XDR-PDR,,,,,,,,,,,XDR,PDR,僅1-2種藥物敏感（一般指多粘菌素和替加環(huán)素）,全耐藥（包括多粘菌素和替加環(huán)素）,包

51、括藥物當(dāng)時(shí)所能得到的藥物 有潛在抗菌活性的藥物,,,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,細(xì)菌耐藥已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn),2011年，世界衛(wèi)生日主題為”抵御耐藥性”2,在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1,“ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，但當(dāng)前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來(lái)可能面臨無(wú)藥可用的局面3,新藥數(shù)量,1983-1987,1

52、988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2007,1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079–812. http://www.who.int/world-health-day/zh/3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1–12,大腸埃

53、希菌對(duì)碳青霉烯的敏感率高,大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯的敏感率>97%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,,汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,克雷伯菌屬對(duì)碳青霉烯的敏感率高,克雷伯菌屬細(xì)菌對(duì)碳青霉烯的敏感率>85%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,,汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,銅綠假單胞菌大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<80%,除多粘菌素B和阿米卡星外，銅

54、綠假單胞菌對(duì)大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為60-75%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,是ICU醫(yī)院感染最常見(jiàn)、最難控制和治療病原菌,.,,多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌,Anywhere in the ICU,無(wú)處不在,鮑曼不動(dòng)桿菌易在院內(nèi)播散,Jawad et al. JCM 1996;34:288

55、1-87; Jawad et al. JCM 1998;36:1938-41,,鮑曼不動(dòng)桿菌感染危險(xiǎn)因素,長(zhǎng)時(shí)間住院入住監(jiān)護(hù)室接受機(jī)械通氣侵入性操作抗菌藥物暴露嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病,Munoz-Price LS, Robert AW. Acinetobacter Infection. N Engl J Med. 2008, 358:1271-81,不動(dòng)桿菌可導(dǎo)致人體各部位感染,王睿等.臨床抗感染藥物治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2006版

56、,不動(dòng)桿菌可導(dǎo)致呼吸道感染、敗血癥、泌尿系感染、腦膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和敗血癥最為常見(jiàn),腦膜炎,呼吸道感染,敗血癥,腹膜炎,泌尿系感染,2010年14家醫(yī)院5523株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)89.6%)細(xì)菌的耐藥率（%）,除頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均＞50%亞胺培南和美羅培南的耐藥率接近60%,,不動(dòng)桿菌屬對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<50%,敏感率(%),舒巴坦

57、 他唑巴坦,除多粘菌素B和阿米卡星外，不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌對(duì)大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為37-45%,汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,,鮑曼不動(dòng)桿菌感染抗菌藥物的單藥治療選擇,2011年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》草案,,鮑曼不動(dòng)桿

58、菌感染抗菌藥物的單藥治療方案,鮑曼不動(dòng)桿菌聯(lián)合治療方案,,,兩種抗菌藥物聯(lián)合,三種抗菌藥物聯(lián)合,,,,,含舒巴坦合劑或舒巴坦＋米諾環(huán)素/多西環(huán)素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷類(lèi)/碳青霉烯類(lèi),含舒巴坦合劑或舒巴坦＋多西環(huán)素＋碳青霉烯類(lèi),2011年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》草案,近年來(lái)，該菌分離率逐漸增高，成為醫(yī)院感染的重要致病菌之一。可產(chǎn)生金屬β-內(nèi)酰胺酶和頭孢菌素酶。對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)耐藥。,嗜麥

59、芽窄食單胞菌（產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶）,CHINET研究：我國(guó)嗜麥芽窄食單胞菌檢出率高,檢出率(%),大腸埃希菌,克雷伯菌屬,不動(dòng)桿菌屬,嗜麥芽窄食單胞菌,變形桿菌屬,流感嗜血桿菌,銅綠假單胞菌,腸桿菌屬,,2010年我國(guó)CHINET研究證實(shí)：嗜麥芽窄食單胞菌檢出率高,,CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)目的了解國(guó)內(nèi)主要地區(qū)醫(yī)院臨床分離株對(duì)常用抗菌藥物的耐藥性，2010年1-12月收集醫(yī)院各臨床分離株共47850株,汪復(fù)等。2010年中國(guó)CHIN

60、ET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)(未發(fā)表),占非發(fā)酵菌的第三位,占G-菌中的第六位,Mohnarin 2010年度報(bào)告:嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)臨床常用藥物耐藥嚴(yán)重,耐藥率(%),Mohnarin 2010年度報(bào)告 (Ing Press),n=1270,n=1357,n=1793,n=1564,n=1279,n=1079,n=1310,n=3111,n=3321,n=925,ICU分離嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)常用抗菌藥耐藥嚴(yán)重,2010年Mohnarin 全年

61、耐藥監(jiān)測(cè)ICU來(lái)源的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌共745株，常見(jiàn)的抗菌藥物中對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率低至5.7%,Mohnarin 2010年度報(bào)告:ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)(Ing Press),耐藥率(%),n=250,n=347,n=331,n=295,n=663,n=650,抗桿菌＋抗球菌＋抗真菌=適當(dāng)治療嗎？,適用于所有患者嗎？,神洲行,我看行?,問(wèn)題,全球通!! 我 能 ？？？,,106,起始充分≠“大萬(wàn)能”大伏康+萬(wàn)古

62、+泰能,需要參考:病情嚴(yán)重程度特定病原體的危險(xiǎn)因素當(dāng)?shù)氐乃幟糍Y料,廣譜抗生素治療無(wú)效的處理,碳青霉烯類(lèi)不能覆蓋的細(xì)菌真菌、嗜麥芽假單胞菌屬,什么是MRSA，MRSE，MSSA?,MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis耐甲氧西林

63、表皮葡萄球菌MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌,*資料來(lái)源：《實(shí)用抗菌藥物學(xué)》，第二版，1998,G+菌以金黃色葡萄球菌和腸球菌屬為主,G+菌中金黃色葡萄球菌和腸球菌屬的檢出率分別為36.1%和30.6%,汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,院內(nèi)感染致病菌構(gòu)成(全國(guó)9城市13家三甲醫(yī)院),葡萄球菌已成為院

64、內(nèi)感染首要致病菌??！,李家泰：《中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究》，中華醫(yī)學(xué)雜志，2001年1月,附B,金黃色葡萄球菌對(duì)抗菌藥物的敏感率,與MSSA相比，MRSA對(duì)大多數(shù)藥物的敏感率明顯下降,敏感率(%),舒巴坦,汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,腸球菌對(duì)抗菌藥物的敏感率,抗菌藥物對(duì)糞腸球菌和屎腸球菌的敏感率存在差異,敏感率(%),汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,穩(wěn)可信：獲得眾多

65、權(quán)威指南一致推薦,萬(wàn)古霉素是全球眾多權(quán)威指南一致推薦的MRSA/MRSE感染一線(xiàn)用藥,抗生素應(yīng)用策略與醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn),先決定再談話(huà)與先談話(huà)再?zèng)Q定醫(yī)學(xué)的有限性與風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)摒棄生命與可能糾紛間的猶豫,充分發(fā)揮集體的智慧,碰到危重疑難病人，掌握以下步驟，有百利無(wú)一害：第一氧氣(保持氣道通暢)第二鹽水(糾正休克)第三想上級(jí)！(匯報(bào)+會(huì)診),耐藥時(shí)代應(yīng)對(duì)感染的真正挑戰(zhàn)在哪里？,臨床醫(yī)生應(yīng)珍惜“每一粒糧食”，即珍惜每一種現(xiàn)在還能用的抗菌藥。

66、循規(guī)蹈矩和過(guò)度醫(yī)療都會(huì)使我們敗得更快和更慘。中國(guó)醫(yī)生比任何時(shí)候都需要和諧的空間，安全和尊重，是讓醫(yī)生有勇氣去創(chuàng)新突破,作為醫(yī)生可以說(shuō)會(huì)遇到千奇百怪的病情，千奇百怪的患者提高診治水平、嚴(yán)格遵守診療常規(guī)和良好的服務(wù)態(tài)度是自我保護(hù)的最佳途徑,。,保護(hù)醫(yī)生，就是保護(hù)百姓；愛(ài)醫(yī)生，愛(ài)人民，愛(ài)國(guó)家，愛(ài)民族，本應(yīng)是一部環(huán)環(huán)相扣、仁智交融、聲韻相依的交響樂(lè)章。,抗菌藥物應(yīng)用的最高境界是不用抗菌藥物，達(dá)到人類(lèi)和微生物的共生。 但