細(xì)菌耐藥機(jī)制及對(duì)策

1、2024/3/27,1,細(xì)菌耐藥機(jī)制及對(duì)策,,,？,,目前抗生素應(yīng)用現(xiàn)狀,抗菌藥物不合理使用導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生,抗菌藥物不合理使用導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生，導(dǎo)致惡性循環(huán),隨著耐藥性不斷產(chǎn)生和廣泛傳播，醫(yī)生很多時(shí)候被迫選擇碳青霉烯類(lèi)藥物作為這類(lèi)細(xì)菌感染的治療選擇,第三代頭孢菌素大量使用勢(shì)必導(dǎo)致產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL，特別是腸桿菌科)細(xì)菌的出現(xiàn).,最終，不合理使用抗菌藥物帶來(lái)的后果形成惡性循環(huán).,馬小軍。中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)。2011.4.14,,

2、Enterococcus faecium(屎腸球菌),Staphylococcus aureus(金黃色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鮑曼不動(dòng)桿菌),Pseudomonas aeruginosa(銅綠假單胞菌),Enterobacter species(腸桿菌),在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因,合理使用抗菌藥物

3、勢(shì)在必行,合理使用抗菌藥物的重要性,抗菌藥物使用不當(dāng)，不僅給患者帶來(lái)痛苦，而且還導(dǎo)致耐藥菌增加如超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)就與抗生素濫用確有一定因果關(guān)系。大量耐藥菌的產(chǎn)生，使難治性感染越來(lái)越多、治療感染性疾病的費(fèi)用也越來(lái)越高,合理用藥的一般原則和個(gè)體化,5R原則：Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time（按正確的途徑

4、在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間對(duì)適當(dāng)?shù)牟∪税凑_的劑量使用正確的藥物）,感染？,藥物選擇？,2024/3/27,9,,細(xì)菌耐藥性抗菌藥物的合理應(yīng)用,,,2024/3/27,10,,細(xì)菌耐藥性抗菌藥物的合理應(yīng)用,,,2024/3/27,11,,細(xì)菌的耐藥性,病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象,指對(duì)臨床上使用的三類(lèi)或三類(lèi)以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。 MRSA、MRSE、VRE、產(chǎn)ESBL細(xì)菌、銅綠假單胞菌、多重

5、耐藥的結(jié)核分支桿菌、耐碳青霉烯的腸桿菌科、耐碳青霉烯的鮑曼等,對(duì)目前臨床應(yīng)用的抗菌藥物均耐藥,,細(xì)菌耐藥機(jī)制,2024/3/27,13,2024/3/27,14,,細(xì)菌生物被膜,,,生物被膜形成的耐藥機(jī)制,,2024/3/27,16,細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制,2024/3/27,17,滅活酶產(chǎn)生（ 80%）,孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜通透性改變（8%）,抗生素靶位點(diǎn)改變（12%）,滅活酶的產(chǎn)生,?-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類(lèi)鈍化酶（質(zhì)粒介導(dǎo)）

6、: 包括磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶其它：磷霉素、紅霉素乙酰化酶 林可霉素、克林霉素乙酰化酶,2024/3/27,18,?-內(nèi)酰胺酶,2024/3/27,19,?-內(nèi)酰胺酶 最常見(jiàn)的滅活酶,目前已發(fā)現(xiàn)300多種新的種類(lèi)不斷出現(xiàn)對(duì)?-內(nèi)酰胺抗生素造成威脅,,,2024/3/27,21,臨床關(guān)注的主要?-內(nèi)酰胺酶,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶 (ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶 (AmpC酶)碳青

7、霉烯類(lèi)酶 (金屬酶及2f組 ?-內(nèi)酰胺酶),,,2024/3/27,22,是由G-桿菌的質(zhì)粒介導(dǎo)的， ?-內(nèi)酰胺基因編碼的?？梢酝ㄟ^(guò)質(zhì)粒在G-細(xì)菌之間傳播。同時(shí)因其質(zhì)粒上常攜帶對(duì)其他抗生素的耐藥基因，很容易通過(guò)接合過(guò)程轉(zhuǎn)移到其他菌株，從而出現(xiàn)多重耐藥株。作用機(jī)制：水解青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)的?-內(nèi)酰胺環(huán),,,Sirot D. J Antimicrob Chemother 19

8、95;36:19,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）extended-spectrum ?-lactamases,,2024/3/27,23,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶,主要由肺克及大腸桿菌產(chǎn)生，發(fā)生率30%左右。高危因素：有創(chuàng)操作、之前使用3代頭孢（發(fā)生率可達(dá)25%）意義：感染了該菌株的患者死亡率明顯高于未感染者,,,2024/3/27,24,產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥特點(diǎn),細(xì)菌一旦產(chǎn)生此類(lèi)酶，臨床上對(duì)所有青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)（1-4代）和單酰胺

9、類(lèi)抗生素耐藥，而對(duì)碳青霉烯類(lèi)和頭霉烯類(lèi)較為敏感（2001，NCCLS）體外對(duì)酶抑制劑敏感，但使用酶抑制劑復(fù)合藥不一定有效,,,2024/3/27,25,對(duì)策,重在預(yù)防、及早治療—在頭3天接受適當(dāng)?shù)闹委?，可提高生存率無(wú)菌操作，加強(qiáng)管路護(hù)理、隔離病人合理應(yīng)用抗生素，減少3代頭孢的使用推薦藥物： ?-內(nèi)酰胺+ ?-內(nèi)酰胺酶-類(lèi)（如：特治星敏感率80%） 碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)、第四代（？） 喹諾酮類(lèi),,,2024/3/

10、27,26,AmpC（誘導(dǎo)酶） 特點(diǎn)（1）,持續(xù)高產(chǎn)的Ⅰ類(lèi)酶是G-桿菌產(chǎn)生的，多由染色體介導(dǎo)，由AmpC 基因編碼產(chǎn)生機(jī)制：在整個(gè)Amp耐藥基因組中， AmpD突變，形成穩(wěn)定的去阻遏作用，從而使AmpC基因自由表達(dá)，成為持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶,,,2024/3/27,27,AmpC 酶 特點(diǎn)（2）,易發(fā)生產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的因素： 大量使用3代頭孢菌素 長(zhǎng)期住院 免疫抑制 高齡 使用導(dǎo)管裝置

11、,,,2024/3/27,28,,多種細(xì)菌均可產(chǎn)生，尤其是腸桿菌科腸桿菌屬（陰溝腸桿菌）枸櫞酸桿菌屬（枸櫞酸桿菌)沙雷氏菌屬(粘質(zhì)沙雷）摩根摩根氏菌屬（摩根摩根氏菌）不動(dòng)桿菌屬,,,2024/3/27,30,,重要性：當(dāng)使用第三代頭孢菌素治療這些細(xì)菌感染時(shí)，可以選擇其自發(fā)過(guò)度產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶突變體的危險(xiǎn)，造成對(duì)全部?-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥。提示：盡量避免使用第三代頭孢菌素（即使體外藥敏敏感），可以選擇第四代、碳青霉烯類(lèi)、喹諾酮

12、類(lèi)等非?-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物,,,2024/3/27,31,產(chǎn) ESBL 與 AmpC 的差別,ESBL AmpC耐藥譜多重多重對(duì)三代頭孢多耐藥耐藥頭孢吡肟多敏感敏感哌酮/舒巴坦大多敏感耐藥氧哌/三唑大多敏感耐藥頭霉菌素(相當(dāng)二代） 敏感耐藥碳青霉烯類(lèi)敏感敏感,,,,,,,2024/3/27,32,金屬酶,特點(diǎn)：主要由嗜麥芽產(chǎn)生，與應(yīng)用廣譜抗生素，特別是亞胺培南大量使用有關(guān)；它以天然

13、的外膜通透性差而廣泛耐藥，對(duì)亞胺培南天然耐藥推薦藥物：特美?。ㄌ婵ㄎ髁挚死S酸）+SMZ/TMP、特美汀+環(huán)丙沙星、舒普深,,,2024/3/27,33,外排泵,1、不管是什么,都通過(guò)通道將抗生素排出2、與喹諾酮有關(guān),,,2024/3/27,34,,細(xì)菌耐藥性抗菌藥物的合理應(yīng)用,,2024/3/27,35,,細(xì)菌耐藥性抗菌藥物的合理應(yīng)用,,,對(duì)產(chǎn)生不同 ?-內(nèi)酰胺酶的菌株感染治療藥物不一樣,產(chǎn) ESBLs：碳青霉烯類(lèi)、復(fù)合制

14、劑、頭霉素類(lèi)等首選頭孢吡肟相當(dāng)部分穩(wěn)定高產(chǎn) AmpC 酶：首選頭孢吡肟、碳青霉烯類(lèi)產(chǎn)碳青霉烯類(lèi)酶 (主要是金屬酶）：一般避開(kāi) ?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,,銅綠假單胞菌感染的治療,過(guò)去，銅綠假單胞菌的死亡率很高 患者的基礎(chǔ)情況 治療藥物效果欠佳——慶大霉素、多粘菌素銅綠假單胞菌的治療成為一個(gè)非常有爭(zhēng)議的話題“銅綠假單胞菌需聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)和?-內(nèi)酰胺類(lèi)兩種抗生素”治療原理： 聯(lián)合用藥，療效佳且減少耐藥性的產(chǎn)生,,,

15、,革蘭陰性菌感染治療的新進(jìn)展 佛羅里達(dá)大學(xué) Reuben Ramphal M.D 2002.,多重耐藥的銅綠假單胞菌,美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星+ 丁胺（妥布）/氨曲南,,38,鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥特點(diǎn)及用藥對(duì)策,鮑曼不動(dòng)桿菌近年來(lái)已成為臨床主要病原菌(排序第5位)包括頭孢他啶在內(nèi)的第三代頭孢菌素敏感率很低，不適應(yīng)用于治療此類(lèi)菌的感染,除非有滿意的藥敏結(jié)果耐藥率低于5

16、0%的抗菌藥物有阿米卡星、環(huán)丙沙星和頭孢哌酮/舒巴坦鈉等,可作為臨床選用藥物亞胺培南仍高度敏感(91.67%),可作為嚴(yán)重感染的主要治療藥物,2024/3/27,39,,,2024/3/27,41,,耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的 特點(diǎn)及其治療,,,長(zhǎng)期住院 (>14天)ICU前期使用抗生素外科手術(shù),燒傷侵入性治療慢性疾病老年病人,MRSA/MRSE 感染的危險(xiǎn)因素,,42,MRSA、MRSE 嚴(yán)重感染的治療,萬(wàn)

17、古霉素替考拉寧利奈唑胺,,43,抗生素治療無(wú)效情況的處理,出現(xiàn)耐藥菌株抗生素的劑量不夠，局部組織的濃度不足患者是復(fù)合性感染，抗生素所針對(duì)的細(xì)菌不是來(lái)自病灶抗生素針對(duì)的細(xì)菌是來(lái)自于病灶但不是致病菌病灶不易清除——肺病灶尚未引流病灶不能充分引流，細(xì)菌不斷發(fā)生耐藥菌株或出現(xiàn)細(xì)菌的變遷。長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素，不斷進(jìn)行細(xì)菌學(xué)調(diào)查真菌感染或其他特殊的微生物感染,2024/3/27,44,細(xì)菌耐藥性的防治策略,合理使用抗微生物藥物，建立細(xì)

18、菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng) 醫(yī)院中嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染 根據(jù)細(xì)菌耐藥性的變遷情況，有計(jì)劃地將抗微生物藥物分期、分批地交替使用 尋找和研制新的抗微生物藥物,2024/3/27,45,耐藥,世界上有細(xì)菌不耐藥的抗生素嗎？,一場(chǎng)沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)！,開(kāi)發(fā)一種新的抗生素需要10年，而新一代耐藥菌的進(jìn)化只要2年，目前，抗生素的研制速度已跟不上耐藥菌的繁殖速度，人類(lèi)和細(xì)菌的賽跑已經(jīng)變成一場(chǎng)龜兔賽跑,,,袁鐘《從醫(yī)一輩子》,,有人將隱私說(shuō)