胰島素類似物的選

1、胰島素類似物 的 臨床應(yīng)用,內(nèi) 容 糖尿病目前治療情況 胰島素類似物結(jié)構(gòu)特點 如何選用胰島素類似物 體會,全球糖尿病控制不樂觀（AIChIeVeyanjiu研究 ）,HbAIC，PPG，體重指數(shù)（BMI）與早期應(yīng)用胰島素正相關(guān)， 而低血糖，年齡，F(xiàn)PG，微血管和大血管并發(fā)癥為負(fù)相關(guān),摘自醫(yī)學(xué)論壇報2012.7.19,糖尿病流行情況,IDF（國際糖尿

2、病聯(lián)盟）2000年全球?qū)⒔?.5億目前糖尿病患者已達(dá)2.85億，按目前的增長速度，估計到2023年全球?qū)⒔?億。中國糖尿病患者人數(shù)占全球糖尿病總?cè)藬?shù)的1/3,目前糖尿病患者已達(dá)2.85億,估計到2023年全球，20歲以上的人群中，糖尿病患者為9.7%，新增糖尿病為924萬，而糖尿病前期的比例更高達(dá)15.5%在發(fā)展中國家調(diào)查表明，僅有1/4的患者糖化血紅蛋白（HbAIC）達(dá)標(biāo)（＜6.5%）,2010年《指南》中詳細(xì)推薦：在胰島素起始

3、治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖，需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案?？刹捎貌蜁r+基礎(chǔ)胰島素或每日三次預(yù)混胰島素類似物進(jìn)行胰島素強化治療。與以往指南不同，預(yù)混胰島素類似物也被推薦為一種更為簡單的胰島素強化治療方案的選擇，需要強調(diào)的，每日三次治療僅被推薦在預(yù)混胰島素類似物。,2010年《指南》,Ｂ鏈第28位脯氨酸和第29位賴氨酸對調(diào)順序，變成了B28位賴氨酸，B29位脯氨酸,,,,,,,賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）分

4、子結(jié)構(gòu),脯氨酸,,,,超短效（R） 300u ×1支預(yù)混25/75 300u ×1支預(yù)混50/50 300u ×1支所有優(yōu)泌樂（林）注射筆和BD針頭均通用進(jìn)餐時即注射（餐后注射）優(yōu)必樂特充300u/支用完為止,賴 脯 胰 島 素 家 族,,,,Mean glucose infusion rate (mg/min),賴脯胰島素與人胰島素藥效動力學(xué)曲線比較,維持HbA1c達(dá)標(biāo)的中位時間數(shù)（月）,

5、LM75/25組患者維持HbA1c達(dá)標(biāo)時間更持久 同濟大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院 馮波教授,同濟大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院 ( 馮波教授),LM75/25夜間低血糖發(fā)生少，對老年患者同樣安全,起效快 患者可按照自己的時間安排餐前靈活給藥 開始用餐時即可選用所需劑量 對空腹血糖和餐后血糖有雙向調(diào)節(jié)作用 減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險 使用預(yù)混胰島素后配合口服降糖藥能盡快達(dá)標(biāo) 減少并發(fā)癥或延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展,2

6、5/75使用的優(yōu)點,各類降糖藥物作用機制,延遲碳水化物的吸收，延遲胃排空，減少胰高血糖素，增加飽感，刺激依賴性胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，增加飽感，代替餐后正常分泌的胰島素。 快速胰島素可以補充第一時相分泌，模擬胰島素的生理反應(yīng)，起效快，（注射后10-20分鐘起效），峰值早（40分鐘達(dá)峰值），作用時間短（當(dāng)機體消化食物，葡萄進(jìn)入血液中時，將葡萄糖轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)），使用方便（餐前立即注射）,從機制上看餐后血糖的升高,第一時相胰島素分泌

7、缺失周圍組織對胰島素的敏感性下降餐后抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱腸促胰素分泌的減少,,空腹血糖水平大于13.9mmol/L 隨即血糖大于16.5mmol/L HbAlc大于10% 存在酮癥或酮癥酸中毒 有煩渴、多飲，多尿、體重下降 合并典型臨床癥狀者 妊娠期糖尿病 需手術(shù)者手術(shù)口服降糖藥失敗,立即啟動胰島素治療的指證,優(yōu)泌樂餐時注射，15分鐘內(nèi)起效,初始劑量0.2u/kg; 檢測空腹血糖 3天后調(diào)整胰島素劑

8、量,每次增減2-4u/kg 目標(biāo):控制空腹血糖在4-8mmol/L 如控制不佳,改為每日2次胰島素 強調(diào)個體化 引自亞太地區(qū)2型糖尿病政策組 《2型糖尿病實用目標(biāo)和治療》,目前胰島素劑量的確定,Click to edit title style,口服降糖藥效果不佳和/或伴有并發(fā)癥，大多數(shù)病人推薦起始2針胰島素治療的方案,,,,初發(fā)T2DM患者，血糖并

9、不是很高，起始只愿接受1針胰島素治療,,,,,,早中晚餐前三針+ 口服藥,,.,已使用2針胰島素治療，血糖控制不佳，可建議選用3針預(yù)混胰島素強化治療,,,,優(yōu)泌樂25使用的方法,優(yōu)泌樂 25,晚餐前一針+口服藥,早晚餐前二針+口服藥,全面控糖，兼顧空腹與餐后，增強治療信心 提高知曉率（患者、醫(yī)護人員、家人） 預(yù)混胰島素類似物，中國糖尿病病人的首選 監(jiān)測血糖及相關(guān)參數(shù) 不偏聽廣告 個體化的降糖治療,體 會,謝謝,病

10、 案 分 析,劉xx 男，58歲，體重64公斤,身高168厘米，BMI =19.84患糖尿病12年，未正規(guī)治療，無使用胰島素的要求，長期不規(guī)則服用各類口服降糖藥藥，開始服用效果好，3-6月或更長些時間后，血糖難以控制，生活不規(guī)范，不運動空腹及餐后血糖波動大，F(xiàn)PG 8-10mmol/l，PPG 13-16mmol/l糖化血紅蛋白9.7-11.0%C-肽：2.31-0.89mg/L。體重下降14-15市斤現(xiàn)在體重56公斤腰圍：

11、84Cm，臀圍80Cm,病 例 摘 要,控制空腹及餐后血糖, 生活干預(yù)，加強運動， 提高糖尿病人知曉率，病人家屬，周圍同事， 病人自己要有對疾病的認(rèn)識是基礎(chǔ) 空腹血糖控制不好，首選優(yōu)泌樂25/75 餐后血糖控制不好，首選優(yōu)泌樂50或加用口服降糖 有胰島素抵抗者加用羅格列酮（2010年6月衛(wèi)生廳通知用 或二甲雙胍，減體重，加強運動，定期監(jiān)測血糖及相關(guān)參數(shù)） 要堅持監(jiān)測血糖、規(guī)范、準(zhǔn)確,

12、體 會（一）,了解并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展、胰島功能狀況控制血糖、降脂、降壓，降血尿酸，減體重 低鹽，戒煙，限制飲酒讓病人了解低血糖，防止低血糖發(fā)生，學(xué)會緩解低血糖告知病人不能聽廣告、報紙、好友的推薦，要在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行治療增強治療信心,,體 會（二）,,飲食運動與教育，任何2型糖尿病的基石 除開禁忌，二甲雙胍最佳的一線用藥 二甲雙胍聯(lián)合用1-2個口服/或與注射藥物 聯(lián)合治療 全程治療，盡量減少副作用及低血糖發(fā)生

13、 最終讓患者需要胰島素或聯(lián)合其他藥物治療 控制血糖 所有治療策略應(yīng)當(dāng)和患者共同制定，關(guān)注偏好 需求與價值，降低心血管風(fēng)險，治療時必須關(guān)注,血糖控制目標(biāo)與治療方案必須個體化,個體化降糖治療是關(guān)鍵,個體化降糖治療是安全控制血糖的關(guān)鍵。理想的降糖治療方案須結(jié)合降糖藥物的特點，療效，綜合患者的意愿，提高其治療的依從性，最終達(dá)到降糖的目標(biāo)。制定方案時，需要考慮的因素，患者對治療的態(tài)度，希望，曾經(jīng)有無低血糖發(fā)生，諾有發(fā)生，嚴(yán)重程度

14、（輕，中，重）服藥后的不良反應(yīng)，糖尿病的病程，預(yù)期壽命，并發(fā)癥，是否已發(fā)生心血管并發(fā)癥，個人經(jīng)濟狀況，公共衛(wèi)生資原等。 糖尿病患者HbAIC（糖化血紅蛋白）目標(biāo)設(shè)定在7.0%以下，病程短，無心血管并發(fā)癥，預(yù)期壽命長的患者在不發(fā)生低血糖的情況下，可以考慮嚴(yán)格，預(yù)期壽命短的又有并發(fā)癥可設(shè)置相對寬松的血糖控制目標(biāo)。,使用胰島素應(yīng)注意以下幾點,治療方案合理，個體化了解病人對胰島素治療的需求了解病人的并存癥，并發(fā)癥，各臟器功能要求

15、不要太嚴(yán)格防止或減少低血糖的發(fā)生血糖控制不理想，多觀察，找原因，要冷靜多與病人溝通，進(jìn)行糖尿病知識教育,結(jié) 束 語,安全降糖是控制高血糖的前提降糖治療盡力避免低血糖發(fā)生避免體重超重或肥胖減少增重和高血糖風(fēng)險控制血壓，血脂，血尿酸定期檢測血糖，血壓，觀察體重,降糖目標(biāo)從“嚴(yán)” 到“松” 強調(diào) 以患者為中心的個體化治療,天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院--陳莉明教授,從預(yù)混75/25轉(zhuǎn)換為來得時,IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）2000年

16、全球?qū)⒔?.5億，而目前糖尿病患者已達(dá)2.85億，按目前的增長速度，估計到2023年全球糖尿病患者將近有5億。中國糖尿病患者人數(shù)占全球糖尿病總?cè)藬?shù)的1/3,。目前糖尿病患者已達(dá)2.85億，按目前的增長速度，估計到2023年全球，20歲以上的人群中，年齡標(biāo)化的糖尿病患者為9.7%，成人新增糖尿病為924萬，而糖尿病前期的比例更高達(dá)15.5%，相當(dāng)于每4個人群中就有1個高血糖狀態(tài)患者，更為嚴(yán)重的是我國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及

17、盡早進(jìn)行有效的治療。發(fā)達(dá)國家約2/3的患者得到有效管理。在發(fā)展中國家調(diào) 表明，僅有1/4的患者糖化血紅蛋白（HbAIC）達(dá)標(biāo)（＜6.5%）,糖尿病流行情況,優(yōu)泌樂25 是一種新型的胰島素預(yù)混制劑,25%賴脯胰島素(快速起效成分)和75% NPL (中效成分) 組成的混合物。賴脯胰島素在皮下注射后以單體形式存在,吸收快速,因此可以在餐前或餐后立即給予胰島素注射.優(yōu)泌樂25可顯著降低餐后2h血糖波動，有效有控制肥胖2型糖尿病患者的P

18、BG，進(jìn)一步降低 HbA1c其有效性在于賴脯胰島素的快速作用特性而精蛋白鋅賴脯胰島素混懸液的中效特點,用于維持全天的基礎(chǔ)胰島素水平.經(jīng)研究證實優(yōu)泌樂25用于2型糖尿病的治療,降低餐后血糖。 2011年 寧波市第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 對治療2 型糖尿病的臨床觀察NPL) 毛洲宏,優(yōu)

19、泌樂25的優(yōu)點（一）,指征 口服降糖藥血糖控制不佳 嚴(yán)重胰島素抵抗（胰島素療效差）,聯(lián) 合 應(yīng) 用,治療經(jīng)過及血糖觀察情況,速效胰島素類似物，如優(yōu)必樂控制餐后（PPG）更佳，給藥時間方便，靈活，低血糖風(fēng)險小。超長效胰島素類似物可提高平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平，低血糖風(fēng)險小。預(yù)混胰島素類似物，如優(yōu)必樂25或優(yōu)必樂50均保留賴脯胰島素+25%或50%精蛋白鋅賴脯胰島素類似物，使用后起效快，吸收快，低血糖發(fā)生少的特點，同時提供了基礎(chǔ)胰島素分泌。

20、,速效胰島素類似物 （一）,通過早在1992年Drejer為研制能用于人的快速吸收人胰島素類似物獲得了初步成功，改變了與Lispro與胰島素受體和胰島素受體親和力，且阻止胰島素形成六聚體四聚體二聚體后在進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)皮下胰島素吸收[1,2]。目前在臨床逐漸得到推廣應(yīng)用。隨后又有一些新型速效胰島素類似物研制，它們可與食物同步吸收，改善血糖，尤其餐后血糖控制。有效控制肥胖2型糖尿病患者的PBG，進(jìn)一步降低HbA1c其有效性在于賴脯

21、胰島素的快速下降作用特性。,賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）發(fā)展與特點（一）,速效胰島素類似物，如優(yōu)必樂控制餐后（PPG）更佳，給藥時間方便，靈活，低血糖風(fēng)險小。超長效胰島素類似物可提高平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平，低血糖風(fēng)險小。預(yù)混胰島素類似物，如優(yōu)必樂25或優(yōu)必樂50均保留賴脯胰島素+25%或50%精蛋白鋅賴脯胰島素類似物，使用后起效快，吸收快，低血糖發(fā)生少的特點，同時提供了基礎(chǔ)胰島素分泌。,賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）發(fā)展與特點(二),,預(yù)混胰島素類似物的藥

22、代動力學(xué)特點，與普通胰島素峰值是185分，而預(yù)混胰島素類似物127分，可以看出預(yù)混胰島素類似物優(yōu)于人胰島素。對于餐后血糖的危害，有研究提示：增加血糖波動，增加機體氧化應(yīng)激壓力，損傷血管內(nèi)皮，加速動脈粥化,餐后高血糖是心血管死亡的獨立危險因素.,預(yù)混胰島素治療額外獲益（三）,,餐后高血糖在糖尿病中十分普遍,HbA1c<7%2型DM患者餐后高血糖高達(dá)71.7％餐后高血糖在1型和2型糖尿病人中非常普遍HbA1c進(jìn)行評估代謝指標(biāo)都正

23、常的情況下仍會發(fā)生,Bonora E, et al. Diabetologia 2006;49(5):846-854,,,,,,HbA1c<7%2型DM患者餐后高血糖的幾率%,患者可按照自己的時間安排餐前靈活給藥 起效快，峰值快，恢復(fù)快，吸收好，低血糖發(fā) 生少 開始用餐時即可選用所需劑量 對空腹血糖和餐后血糖有雙向調(diào)節(jié)作用 減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險 使用預(yù)混胰島素后配合口服降糖藥能盡快達(dá)標(biāo) 減少并發(fā)癥或延緩并發(fā)癥的

24、發(fā)生發(fā)展,25/75 使用的優(yōu)點（三）,早期餐后血糖的升高是2型糖尿病的重要前奏,Diabetes Care. 2004 Sep;27(9):2234-40,2型糖尿病發(fā)生率（％）,合并心血管危險因素數(shù),此研究的數(shù)據(jù)顯示，無論合并幾種心血管的危險因素，IGT即餐后 血糖升高組的T2DM發(fā)病率都明顯高于NGT組（糖代謝正常組）,,,餐時血糖控制的個體化 （一）,餐時血糖控制的意義;糖尿病診斷成立，典型的發(fā)展過程均表現(xiàn)為空腹血糖血糖（F

25、PG）和餐后血糖（PPG）持續(xù)升高。通過餐時血糖控制將由助于降低T2DM患者的PPG峰值，從而有效控制血糖，更化地使糖化血紅蛋白（HbAIC）達(dá)標(biāo)。 PPG對HbAIC的貢獻(xiàn)是眾所周知，HbAIC是紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白與葡萄糖結(jié)合的產(chǎn)物，可有效反映最近2-3月血糖控制情況，病程早期HbAIC下降與糖尿病并發(fā)癥減少相關(guān)。,,預(yù)混胰島素類似物（二）,血糖目標(biāo)值和降糖方案必須個體化，飲食，運動，糖尿病教育是任何T2DM治療的基石許多患者

26、到最終需要胰島素治療，所以治療決策均應(yīng)與患者共同制定，整體心血管風(fēng)險。減低是治療的關(guān)鍵。早期起始胰島素干預(yù)，可以抑制糖毒性，保護胰島β細(xì)胞有益。早期治療可以給患者帶來持久獲益，降低無惡血管并發(fā)癥風(fēng)險，即使患者對血糖控制不在嚴(yán)格，其獲益仍然持續(xù)?？诜堤撬幤鹦?，無法充分降低血糖已解決糖毒問題。所以延遲干預(yù)于不利于減少糖尿病相關(guān)風(fēng)險，可能限制T2DM患者的臨床獲益。,預(yù)混胰島素類似物,預(yù)混胰島素類似物在降低FPG，HbAIC水平上與預(yù)混

27、人胰島素效果相似，但前者降低PPG水平優(yōu)于后者，兩者在降低體內(nèi)發(fā)生率，體重增加風(fēng)險上效果也相似，臨床多項研究中提到，預(yù)混胰島素更有可能使患者的HbAIC達(dá)標(biāo)。 快速胰島素可以補充第一時相分泌，模擬胰島素的生理反應(yīng)，起效快，（注射后10-20分鐘起效），峰值早（40分鐘達(dá)峰值），作用時間短（當(dāng)機體消化食物，葡萄進(jìn)入血液中時，將葡萄糖轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)），使用方便（餐前立即注射）,強化治療的臨床證據(jù),多項研究已證實強化血糖控制對糖尿病并

28、發(fā)癥風(fēng)險可產(chǎn)生較大的影響，英國前瞻性大樣本研究顯示對新診斷的T2DM患者強化血糖控制可顯著減少微血管并發(fā)癥并發(fā)癥，HbAIC每降低1%，微血管并發(fā)癥風(fēng)險下降25%，即使對已存在微血管并發(fā)癥（微量蛋白尿）的T2DM患者也是如此。同時提到高血糖與大血管事件密切相關(guān)。對于高?；颊邚娀委熆纱笱芎臀⒀苁录l(fā)生率下降10%。但是強化治療死亡率無下降.,餐后高血糖是大血管病變的獨立危險因素,餐后高血糖可使心肌血溶量降低，血跡血溶量減慢餐后血糖

29、高可增加視網(wǎng)病癥風(fēng)險餐后高血糖可以增加頸動脈中層厚度餐后高血糖可以增加氧化應(yīng)激，炎癥和內(nèi)皮功能障礙餐后高血糖可以增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險餐后高血糖與老年2型糖尿病的認(rèn)知功能受損有關(guān),,早期強化胰島素治療,早期起始胰島素干預(yù)，可以抑制糖毒性，保護胰島β細(xì)胞有益。早期治療可以給患者帶來持久獲益，降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險，即使患者對血糖控制不在嚴(yán)格，其獲益仍然持續(xù)?？诜堤撬幤鹦?，無法充分降低血糖已解決糖毒問題。所以延遲干預(yù)于不利于減少糖尿病相