腸促胰素及其類(lèi)似物

1、2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)－腸促胰島素及類(lèi)似物,,,胰島素合成分泌受損,2型糖尿病核心缺陷: 胰島素抵抗及 ? 細(xì)胞功能紊亂,Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.,胰島素抵抗 (IR),- 高胰島素血癥 - 正常糖耐量,? 細(xì)胞功能紊亂,IR + 胰島素水平下降 + 糖尿

2、病異常,? 細(xì)胞功能減退不能代償IR,,,,葡萄糖毒性,遺傳易感性,胰島素反應(yīng)受損,,,FFA水平↑,,,缺乏運(yùn)動(dòng),飲食,肥胖,,2型糖尿病,3,,,2型糖尿病常見(jiàn)問(wèn)題,,,120,,,60,,,0,胰島素?(µU/mL),,,,,,,,,,100,,,120,,,140,-60,0,60,120,180,240,時(shí)間 (分鐘),胰高糖素(µg/mL),進(jìn)餐,,,,,,,,,,,360,300,240,110,8

3、0,葡萄糖(mg/%),,,非糖尿病個(gè)體?,2型糖尿病*,,Mean ± SEM; *N=24; ?N=14; ?mean insulin values N=5.Adapted from Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115. Copyright© 1970, Massachusetts Medical Society.,,,,目前的現(xiàn)狀,2 型糖尿病是

4、一種進(jìn)展性疾病，診斷初期，患者胰島β 細(xì)胞功能即損失50%以上。UKPDS的研究結(jié)果顯示：目前的口服降糖藥物和胰島素治療均不能逆轉(zhuǎn)胰島細(xì)胞功能的進(jìn)行性減退。此外，尚存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加、體重增加、血糖控制不穩(wěn)定等共性問(wèn)題。近幾年的相關(guān)研究顯示，2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療，可以階段性恢復(fù)或部分恢復(fù)患者的胰島功能，但仍存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加、體重增加等問(wèn)題。,目前的降糖藥物,1.胰島素及其類(lèi)似物2.雙胍類(lèi)3.磺脲類(lèi)4.非磺脲類(lèi)促泌劑

5、5.胰島素增敏劑6.糖苷酶抑制劑7.······ ？,,靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL),時(shí)間 (min),C肽 (nmol/L),,,200,100,0,,01,60,120,180,,,,,,,,,,,,,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時(shí)間 (min),02,02,,,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,,,

6、,,,,Mean ± SE; N=6; *p?.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.,腸促胰島素效應(yīng)－口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較,,腸促胰素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用使人們看到了新的希望。腸促胰素是人進(jìn)食后由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一類(lèi)激素。主要包括胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄

7、糖依賴的促胰島素分泌多肽（GIP），可以幫助機(jī)體產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)。,,研究證實(shí)，腸促胰素產(chǎn)生的促胰島素分泌效應(yīng)占餐后胰島素分泌總量的60%左右。,腸促胰島素：GLP-1 及 GIP,GLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽1 (GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個(gè)部位: 胰腺 β 細(xì)胞和 α 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽

8、 (GIP)主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 β 細(xì)胞; 也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 200

9、7;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,,2型糖尿病中腸促胰島素作用減弱,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min),,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min),,,,2型糖尿病患者,

10、正常人,,靜脈注射葡萄糖,,,口服葡萄糖,*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,500,2型糖尿病中葡萄糖負(fù)荷后GIP水平正常,2型糖尿病患者,GIP (pg/mL),時(shí)間 (min),,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,,,,60,120,180,,02,時(shí)間 (min),,,,,,,,0,1000,1500,2000

11、,2500,,,,60,120,180,,,正常人,01,02,01,口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖,Mean ± SE; N=22; 01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,GIP (pg/mL),,,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,0,60,120,180,240,時(shí)間

12、 (min),,,,進(jìn)餐,,GLP-1 (pmol/L),Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,,,,2型糖尿病中GLP-1較GIP具有更強(qiáng)的促進(jìn)胰島素分泌的作用,胰島素 (pmol/L),2型糖尿病患者,,0,30,60,90,120,150,18

13、0,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,,,,,,,,,,,,,,,,1750,2000,,,,時(shí)間 (min),,,,,,,,,,,0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,,,,,,,,,1750,2000,,,,時(shí)間 (min),正常人,低劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺),高劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺

14、),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mean ± SE; N=18.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307.,,多種因素調(diào)節(jié)GLP-1及 GIP 水平,空腹時(shí)，體內(nèi)GLP-1及GIP水平均較低，但進(jìn)餐后迅速上升進(jìn)食引起的腸促胰素的釋放通過(guò)多種因素介導(dǎo)神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對(duì)小腸細(xì)胞直接的刺激作用

15、具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均較短：血漿半衰期約為2至7分鐘主要被二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,兩種主要的腸促胰島素的比較,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,在2型糖尿病的治療中，GLP-1較GIP更有治療價(jià)值,腸促胰島素

16、的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰島素分泌作用的減弱可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損因此開(kāi)發(fā)提高GLP-1 水平的藥物具有重要的臨床意義,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,GLP-1的作用及其機(jī)制,GLP-1在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血

17、糖的作用機(jī)制,促進(jìn)飽脹感降低食欲,? 細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-

18、422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌,19,正常人中GLP-1對(duì) β 細(xì)胞的作用,餐后,GLP-1受體,胰島素顆粒,葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制,胰腺β細(xì)胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca

19、2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+通道,GLP-1受體,,,Ca2+,胰島素顆粒,缺乏葡萄糖時(shí)激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放,胰腺

20、β細(xì)胞,胰島素釋放,葡萄糖,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1受體,,胰島素顆粒,GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的,胰腺β細(xì)胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,Ca2+,,葡萄糖,C

21、a2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,23,如何增強(qiáng)GLP-1的作用?,抑制 DPP-4 酶活性可降解多種趨化因子及肽類(lèi)激素，包括GLP-11DPP-4 是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1,激

22、活GLP-1受體當(dāng)GLP-1受體被激活時(shí)，可產(chǎn)生多種糖調(diào)節(jié)作用2GLP-1 受體激動(dòng)劑可激活 GLP-1 受體2GLP-1 受體激動(dòng)劑不會(huì)被DPP-4降解1,See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1

23、343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.,目前以GLP-1為標(biāo)靶的改善血糖控制的方法,模擬 GLP-1作用的藥物 (腸促胰島素類(lèi)似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類(lèi)似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑,Drucker DJ, et

24、 al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,胃轉(zhuǎn)流手術(shù)可以治療糖尿病嗎？,一般采取訂書(shū)機(jī)式閉合器將胃從賁門(mén)下2ｃｍ處橫行閉合，殘胃的容積約80～100ｍｌ。于十二指腸懸韌帶下60ｃｍ處橫斷空腸，遠(yuǎn)端空腸與胃底吻合，近端空腸吻合于胃腸吻合口以遠(yuǎn)60ｃｍ處的空腸腸壁。,胃旁路手術(shù)緩解2型糖尿病的機(jī)制：,目前認(rèn)為2型糖尿病的發(fā)生于胃腸道激素分泌紊亂密切相關(guān)，胃旁路手術(shù)改變了食物的流轉(zhuǎn)途徑，即營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)避開(kāi)了對(duì)胃十

25、二指腸的刺激減少了“胰島素抵抗因子”和“抗-腸促胰島素”等物質(zhì)的釋放（前腸學(xué)說(shuō)）。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)快速接觸下段小腸，食物刺激誘導(dǎo)腸促胰島素如GLP-1的合成和分泌增加，增加胰島素的合成和釋放，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性（后腸學(xué)說(shuō)）。胃旁路減肥術(shù)后GLP-1水平增加，ＧＩＰ降低。,擬腸促胰素（GLP－1）類(lèi)藥物已經(jīng)上市,內(nèi)源性GLP-1 可以被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）迅速滅活，生理半衰期只有1 ~ 2 min，因此，開(kāi)發(fā)GLP-1 受

26、體激動(dòng)劑或DPP-4 抑制劑均能夠模擬內(nèi)源性GLP-1 發(fā)揮降糖作用。艾塞納肽和西格列汀就是這兩類(lèi)新作用機(jī)制的藥物，并已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市。,新型降糖藥物在中國(guó)上市,GLP-1 受體激動(dòng)劑 ——艾塞那肽（注射劑）DPP-VI抑制劑 ——西格列汀 (口服劑),艾塞那肽不被DPP-4降解,,噻唑烷二酮類(lèi)藥物或DPP-IV抑制劑,,,,或,生活方式干預(yù),,如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c >7.0 %)，則進(jìn)入下一步治療,,,或,,,,,1 .

27、艾塞納肽注射液---百泌達(dá),艾塞納肽注射液適用于單用二甲雙胍、磺脲類(lèi)、胰島素增敏劑，或以上藥物聯(lián)用不能有效控制血糖的2 型糖尿病患者。本品僅用于皮下注射, 常見(jiàn)的注射部位為大腿、腹部或上臂。艾塞納肽通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮降糖作用，如：促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌、延緩胃排空、抑制食欲中樞、抑制肝糖原輸出等。該藥物除降糖作用外，尚具有減輕體重的作用。,,百泌達(dá)® ：起始方便、治療簡(jiǎn)單,起始劑量5ug一次,每天兩次，

28、持續(xù)一個(gè)月, 第二個(gè)月開(kāi)始10ug每次并一直保持在這個(gè)劑量.每天給藥2次，給藥時(shí)間為2頓主餐前1小時(shí)內(nèi)* (兩餐之間至少間隔6小時(shí))無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐量或運(yùn)動(dòng)量調(diào)整劑量無(wú)需額外監(jiān)測(cè)血糖,* 兩餐之間至少間隔6小時(shí)詳見(jiàn)相關(guān)的使用說(shuō)明和安全信息,,,Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示：患者皮下注射艾塞納肽5 μg，每日2 次，共用30 周，體重平均下降1.4 kg；10 μg，每日2 次共用30 周體重平均下降1.9 kg。對(duì)于輕、中度腎功能不全（肌

29、酐清除率30 ~ 80mL/min）的患者，艾塞納肽的清除率僅輕度降低，無(wú)需調(diào)整藥物劑量。不推薦腎終末期疾病患者或嚴(yán)重腎功能損傷（肌酐清除率< 30 mL/min）患者使用該藥。在急、慢性肝功能不全的患者中未進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，但由于本品主要經(jīng)腎臟排泄，因此推測(cè)肝功能異常對(duì)艾塞納肽的血漿濃度可能沒(méi)有影響。,,該藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，主要有胃脹、惡心、嘔吐、便秘、腹痛等，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，多數(shù)患者的癥狀可以減輕。由于

30、發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的可能性較大，因此本品推薦起始劑量為5 μg，每日2 次，于早餐和晚餐（或每日2 次正餐前，大約間隔6 h 或更長(zhǎng)時(shí)間）前60 min內(nèi)給藥，不可餐后給藥。治療1 個(gè)月后，可根據(jù)臨床反應(yīng)將劑量增加至10 μg。在治療過(guò)程中，無(wú)需調(diào)整藥物劑量，可根據(jù)患者個(gè)體血糖情況適當(dāng)調(diào)整聯(lián)合使用其他藥物的劑量。,艾塞那肽的主要臨床試驗(yàn),2993-112 (30周)：艾塞那肽＋二甲雙胍 2993-113 (30周)：艾塞那肽＋磺脲類(lèi)

31、 AMIGO* 2993-115 (30周)：艾塞那肽＋二甲雙胍＋磺脲類(lèi) 2993-112E (52周) 2993-113E (52周) 2993-117 2993-119 (2年、3年) 2993-115E (52周) （開(kāi)放標(biāo)簽延伸試驗(yàn)） GWAA：艾塞那肽 vs 甘精胰島素（與二甲雙胍及磺脲類(lèi)合用）[平行試驗(yàn)] GWAO：艾塞那肽 vs 甘精

32、胰島素（與二甲雙胍或磺脲類(lèi)合用）[交叉試驗(yàn)] GWAD：艾塞那肽 vs 預(yù)混門(mén)冬胰島素（與二甲雙胍及磺脲類(lèi)合用） 艾塞那 vs 西他列汀作用機(jī)制研究 GWBA：亞洲人艾塞那肽＋二甲雙胍＋磺脲類(lèi),,,,*AMIGO: AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes,36,大型3期臨床試驗(yàn)：合并結(jié)果 常見(jiàn)不良事件,10 µg 艾塞那肽 (N

33、 = 483),5 µg艾塞那肽 (N = 480),安慰劑(N = 483),,30周艾塞那肽3期試驗(yàn)合并結(jié)果,,,Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.,,2 西格列汀片,西格列汀是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療2 型糖尿病的DPP-4 抑制劑，可抑制β 細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β 細(xì)胞新生，增加2 型糖尿病患者的β 細(xì)胞數(shù)量，明顯降低患者血糖，并且對(duì)磺脲類(lèi)失效的患者仍有顯著的降糖作用。,,該

34、藥為口服片劑，每片100 mg，每天1 次，無(wú)需調(diào)整劑量。研究顯示，西格列汀單藥對(duì)糖化血紅蛋白（HbA1c）的降幅可達(dá)0.6% ~ 0.9%，在亞洲患者中西格列汀對(duì)HbA1c 的降幅達(dá)1%，對(duì)空腹血糖和餐后血糖的降幅分別達(dá)1.0 ~ 1.9 mmol/L 和3.0 ~ 3.5mmol/L。,,西格列汀主要通過(guò)配合飲食和運(yùn)動(dòng)控制實(shí)現(xiàn)對(duì)2型糖尿病患者的血糖控制。研究者認(rèn)為，初次診斷的2 型糖尿病患者以生活方式干預(yù)無(wú)法達(dá)標(biāo)者，可考慮應(yīng)用西

35、格列汀單藥治療。在美國(guó)，除批準(zhǔn)西格列汀單藥治療外，還批準(zhǔn)該藥用于以下2 型糖尿病患者： 1.二甲雙胍或磺脲類(lèi)控制不達(dá)標(biāo)的患者可考慮聯(lián)用西格列汀 2.二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)仍不達(dá)標(biāo)的患者可考慮加用西格列汀。應(yīng)用胰島素的患者加用西格列汀的適應(yīng)證已報(bào)送FDA審批。本,,本藥降低空腹血糖的作用與艾塞納肽類(lèi)似，降低餐后血糖弱于艾塞納肽，無(wú)延緩胃排空、減少熱量攝入的作用，胃腸道不良反應(yīng)較少。兩者單藥治療均不易發(fā)生低血糖且西格列汀

36、對(duì)體重幾乎無(wú)明顯影響,3 用藥警示,美國(guó)FDA警告使用艾塞納肽或西格列汀有引起胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。2006 年10 月– 2009 年2 月，F(xiàn)DA不良事件報(bào)告系統(tǒng)共接到88 例患者使用西格列汀或西格列汀/ 二甲雙胍復(fù)方制劑后出現(xiàn)急性胰腺炎的報(bào)告。截至2009 年1 月31 日，使用艾塞納肽的患者胰腺炎的累計(jì)發(fā)生率為0.57/1000 人年。對(duì)于既往曾經(jīng)患有胰腺炎的患者應(yīng)該慎用這兩類(lèi)藥物，或通過(guò)識(shí)別胰腺炎高危人群（過(guò)度飲酒、高甘油三酯血癥、

37、膽結(jié)石、膽囊疾?。┎⒆⒁庖认傺装Y狀的出現(xiàn)，可進(jìn)一步降低胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，已有關(guān)于艾塞納肽與發(fā)生腎功能異常有關(guān)的報(bào)道，因此，在臨床使用艾塞納肽和西格列汀的患者中應(yīng)該注意定期監(jiān)測(cè)腎功能。,對(duì)于新藥的態(tài)度,新藥未知性，用之應(yīng)慎之！ 是藥皆毒！ 無(wú)藥不毒！ 藥呼毒呼？ 病情定呼！,撒拉納克湖畔的墓志銘,有時(shí)，去治愈；常常，去幫助；總是，去安慰。