異甘草素及其類(lèi)似物的抗癌及抗炎機(jī)制研究.pdf

1、癌細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，呈現(xiàn)出提高的活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平來(lái)維持其不斷增值、侵襲和轉(zhuǎn)移的惡性表型。因此癌細(xì)胞作為一種應(yīng)激細(xì)胞，更加敏感于ROS的刺激。這衍生出一種基于促氧化作用設(shè)計(jì)抗癌試劑的策略，即設(shè)計(jì)促氧化劑，促進(jìn)ROS產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)選擇性殺死癌細(xì)胞。另一方面，慢性炎癥與癌癥的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)，發(fā)展抗炎試劑在癌癥的預(yù)防及治療中具有重要作用。
　　天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性為抗癌藥物的設(shè)計(jì)提供了

2、靈感源泉。異甘草素（ Isoliquiritigenin, ISL）是從藥用植物甘草的根中分離得到的一種查爾酮型的Michael受體分子。其結(jié)構(gòu)極其簡(jiǎn)單但具有多種藥理學(xué)活性，已被證實(shí)能通過(guò)促進(jìn)ROS的產(chǎn)生實(shí)施抗癌活性。然而對(duì)其實(shí)施抗癌活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和機(jī)制并不清晰。例如它是否憑借其Michael受體單元實(shí)施抗癌活性？其芳香A和B環(huán)上羥基如何影響其上述活性？ROS如何介導(dǎo)癌細(xì)胞的死亡？因此，我們合成了ISL及其類(lèi)似物（圖1）。其中還原類(lèi)似物

3、ISL-1和ISL-5的合成是為探究Michael受體單元的重要性；而ISL-2、ISL-3和ISL-4的合成是為探究A和B環(huán)上羥基如何影響活性。在此基礎(chǔ)上，我們?cè)噲D發(fā)現(xiàn)更加有效的活性分子并探究其抗癌和抗炎活性機(jī)制。主要內(nèi)容和結(jié)果如下：
　　此處為公式
　?。?）以人肝癌細(xì)胞HepG2為模型，發(fā)現(xiàn)：ISL的細(xì)胞毒活性是Michael受體依賴(lài)的；芳香B環(huán)上4'-位羥基削弱其毒活性，而A環(huán)上2-、4-位羥基貢獻(xiàn)著Michael受

4、體依賴(lài)的毒活性。ISL-2呈現(xiàn)出比母體分子更高的毒活性。機(jī)制的研究表明該分子并不介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而是通過(guò)誘導(dǎo)ROS獨(dú)立的但Michael受體依賴(lài)的P21上調(diào)、Cdc25C和Cdk1下調(diào)，阻滯細(xì)胞周期在G2/M期（圖2）。
　　此處為公式
　　（2）以人成纖維肉瘤細(xì)胞HT1080為模型，發(fā)現(xiàn)：ISL及其類(lèi)似物呈現(xiàn)出與HepG2細(xì)胞中同樣的細(xì)胞毒性構(gòu)效關(guān)系。ISL-2呈現(xiàn)出最強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，其IC50值為14.5μM。機(jī)制研究表明

5、：ISL-2能夠通過(guò)ROS和Michael受體依賴(lài)的方式誘導(dǎo)細(xì)胞G2/M期阻滯和線粒體途徑凋亡（圖3）。
　　（3）以脂多糖（LPS）刺激的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7為炎癥模型，發(fā)現(xiàn)：ISL及其類(lèi)似物呈現(xiàn)出與抗癌活性同樣的構(gòu)效關(guān)系。其中，ISL-2呈現(xiàn)出最強(qiáng)的抗炎活性。機(jī)理研究表明（圖4）：該分子能夠以Michael受體依賴(lài)的方式抑制 IKK/IκB-NFκB信號(hào)途徑實(shí)施抗炎活性。它遏制MAPKs活化和抑制IKK磷酸化，從而穩(wěn)定