姜黃素類似物HO-3867抗胰腺癌作用及其機(jī)制的研究.pdf_第1頁(yè)
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1、背景及目的:
  隨著時(shí)代的發(fā)展,醫(yī)學(xué)技術(shù)的革新,惡性腫瘤的診斷日益完善。相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,在惡性腫瘤的診斷中,胰腺癌的發(fā)現(xiàn)尤為突顯,并且顯示出逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì);胰腺癌的診斷和治療都比較困難,患者五年的生存率低于1%,預(yù)后極差。在21世紀(jì),胰腺癌已經(jīng)成了“癌癥之王”。就目前臨床使用的抗腫瘤藥物而言,對(duì)胰腺癌的治療尚沒(méi)有針對(duì)性強(qiáng)且療效顯著的藥物。除此之外,由于抗腫瘤藥物作用的特殊性,藥物在殺死特定部位腫瘤細(xì)胞的同時(shí),對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞也

2、具有較大的殺傷作用,其不良反應(yīng)及其毒性作用限制了其他化學(xué)藥物臨床應(yīng)用。因此,我們迫切的需要探索具有抗腫瘤活性同時(shí)毒副作用較小的新型化合物來(lái)治療胰腺癌。近年來(lái),有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道,HO-3867,一種新型的姜黃素類似物,具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性并且其毒性較低;通過(guò)結(jié)構(gòu)上的修飾,使化合物HO-3867更加穩(wěn)定。然而,該化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞潛在的作用機(jī)制并不是非常清楚。有部分文獻(xiàn)報(bào)道化合物HO-3867的抗腫瘤機(jī)制是通過(guò)直接作用于信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3

3、(p-stat3)靶點(diǎn)來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,但是有關(guān)胰腺癌的報(bào)道卻比較少。因此在本實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,我們要具體驗(yàn)證信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3(p-stat3)與胰腺癌之間的關(guān)系。除此之外,在過(guò)去的較長(zhǎng)一段時(shí)間里,我們的課題組專注于氧化應(yīng)激與抗腫瘤作用之間的關(guān)系,并且氧化應(yīng)激反應(yīng)與胰腺癌之間的關(guān)系至今也沒(méi)有解釋清楚。基于該研究背景,本實(shí)驗(yàn)也要進(jìn)一步探索氧化應(yīng)激與胰腺癌之間存在的聯(lián)系,化合物HO-3867是否也能夠誘導(dǎo)胰腺癌產(chǎn)生氧化應(yīng)激,誘導(dǎo)其凋亡

4、。綜上所述,本論文主要探索化合物HO-3867的抗腫瘤作用及其可能潛在的作用機(jī)制的研究,旨在為新型抗腫瘤藥物開發(fā)和利用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
  方法:
  本實(shí)驗(yàn)通過(guò)運(yùn)用免疫印跡(western blot)、流式細(xì)胞術(shù)、顯微鏡等手段分析實(shí)驗(yàn)劑量條件下 HO-3867抗胰腺腫瘤藥理活性和可能的作用機(jī)制。在發(fā)現(xiàn)HO-3867可以明顯地誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞的凋亡,同時(shí)可以升高細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)、激活氧化應(yīng)激通路后,采用特異性ROS抑制劑N

5、AC可以逆轉(zhuǎn)上述改變,而直接抑制傳感器的信號(hào)和轉(zhuǎn)錄激活3靶點(diǎn)細(xì)胞凋亡不能夠被廢除等實(shí)驗(yàn)方法,探討化合物HO-3867誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用機(jī)制。
  結(jié)果:
  實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn),化合物HO-3867在實(shí)驗(yàn)劑量下確實(shí)能夠誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞的凋亡:主要通過(guò)升高胰腺癌細(xì)胞中的活性氧水平從而激活腫瘤細(xì)胞體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng),最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;我們同時(shí)也發(fā)現(xiàn) HO-3867也可通過(guò)直接作用于p-stat3這個(gè)抗腫瘤靶點(diǎn)從而發(fā)揮抗腫瘤作用;綜

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