新型單羰基姜黃素類似物的研究(Ⅰ)新型單羰基姜黃素類似物的合成、抗癌活性及藥代動力學(xué)研究;(Ⅱ)單羰基姜黃素類似物-單克隆抗體結(jié)合物的制備,抗白血病活性及毒性的測定.pdf

1、為了進一步研究具有更好的抗癌活性，代謝穩(wěn)定性和生物利用度的新型單羰基姜黃素類似物，本文在原有工作基礎(chǔ)上，設(shè)計并合成了一個系列的新型單羰基姜黃素類似物:N-取代芳甲基-3，5-雙芐叉基-4-哌啶酮(1a～5f)共48個未見文獻報道的新化合物，它們的結(jié)構(gòu)通式如下:
　　 采用了元素分析、紅外光譜(IR)、核磁共振氫譜(1HNMR)、質(zhì)譜(EI-MS)等，對上述五個系列的化合物進行了結(jié)構(gòu)表征，并對其波譜性質(zhì)進行初步的分析。為了進一步了

2、解目標(biāo)化合物的空間結(jié)構(gòu)，對化合物(1a)進行了合成、單晶培養(yǎng)、X-射線衍射晶體結(jié)構(gòu)測定。
　　 測定了全部共48個新化合物的抗癌譜，共十種癌細胞系:K562，Jurkat, U937，THP-1，ECA-109，EC-9706，SMMC-7721，HO-8910，MCF-7，PC-3。初步的抗癌活性測試結(jié)果表明大部分的化合物都表現(xiàn)出良好的抗癌活性，且對白血病K562細胞系有最好的活性。化合物(1a～5f)中，2c(IC50=0.

3、045μ M)，3e(IC50=0.043μM)和4b(IC50=0.04μM)的活性最好，均高于目前臨床治療藥物伊馬替尼(IC50=0.074μM)。
　　 為進一步研究化合物3e抑制白血病K562細胞增殖的初步機理，進行了吖啶橙染色，流式細胞儀測定凋亡，細胞周期阻滯和DNA電泳。結(jié)果表明化合物3e可能是通過促使K562細胞凋亡而抑制增殖，且化合物3e能將K562細胞周期阻滯與G2/M期。
　　 在初步藥代動力學(xué)實驗中

4、，化合物3e在大鼠肝微粒體中表現(xiàn)出良好的代謝穩(wěn)定性，而且對五個主要的藥物代謝酶(CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9，CYP1A2，CYP2C19)沒有直接抑制作用。隨后進行了化合物3e在大鼠體內(nèi)生物利用度的測定，實驗結(jié)果表明，大鼠灌胃給藥后，化合物3e(BA=5.2％)的生物利用度比標(biāo)準品姜黃素(BA=4.13％)。在急性毒性實驗中，化合物3e的灌胃LD50＞2000mg/kg。這些結(jié)果表明，我們設(shè)計的單羰基姜黃素化合物的代謝穩(wěn)定