作為FGFR1及IKKβ抑制劑的單羰基姜黃素類似物的設(shè)計(jì)、合成與抗胃癌活性評價(jià).pdf

1、蛋白激酶FGFR和IKKβ是近年來發(fā)現(xiàn)的與胃癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的新型治療靶點(diǎn)。FGFR和IKKβ的小分子激酶抑制劑在靶向治療胃癌方面潛力巨大。然而這兩個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑尚未成功開發(fā)出上市藥物，目前在研的激酶抑制劑大多是通過模仿ATP結(jié)構(gòu)去阻斷ATP與激酶結(jié)合而發(fā)揮作用的，往往造成了其激酶選擇性不太好，容易產(chǎn)生副作用和耐藥性。因此，開發(fā)全新作用機(jī)制的非ATP競爭性激酶抑制劑意義重大，代表了未來激酶抑制劑的一個(gè)重要開發(fā)方向。
　　姜黃素

2、是具有良好抗腫瘤活性、低毒性的天然產(chǎn)物，其穩(wěn)定性不佳的最大缺陷可通過改造成單羰基姜黃素類似物(Monocarbonyl analogs of curcumin,MCACs)的策略得到明顯改善。近年來，尋找高效低毒的MCACs類抗腫瘤化合物研究成為了抗腫瘤天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造中的一個(gè)熱點(diǎn)。
　　前期通過從課題組MCACs化合物庫篩選，得到了兩個(gè)非ATP競爭性FGFR1抑制劑A114、A117，具有良好的抗腫瘤活性及低毒性。在本文中，課題

3、組通過分步設(shè)計(jì)，保留MCACs基本化學(xué)骨架的方法，設(shè)計(jì)、合成了41個(gè)A114、A117的類似物。通過激酶活性、胃癌細(xì)胞活力篩選得到了兩個(gè)對胃癌細(xì)胞抑制活性良好的化合物D12、D15。Western Blot分析顯示D12、D15兩個(gè)化合物皆能劑量依賴性地顯著降低胃癌細(xì)胞中FGF2誘導(dǎo)的FGFR1及其下游ERK激酶的磷酸化程度，并有效增加細(xì)胞內(nèi)凋亡相關(guān)蛋白Cleaved-PARP的表達(dá)，減少抗凋亡蛋白Bcl-2、細(xì)胞周期蛋白Cyclin

4、D1的表達(dá)，從而產(chǎn)生誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，阻滯胃癌細(xì)胞的分裂增殖。此外，Hoechst法、流式細(xì)胞術(shù)細(xì)胞周期抑制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步證明這一結(jié)論。通過初步的構(gòu)效關(guān)系分析及計(jì)算機(jī)輔助的定量構(gòu)效關(guān)系分析，明確了該類型抑制劑的藥效基團(tuán)，為下一步繼續(xù)改造提供參考。綜上，D12、D15作為FGFR1抑制劑在靶向治療胃癌方面療效確切，有望成為抗胃癌候選藥物。
　　另外，課題組前期還篩選得到兩個(gè)具有IKKβ激酶抑制活性的MCACs類化合物NA1、NC1

5、?；诶^續(xù)提高IKKβ激酶抑制活性的需要，本研究中采取不對稱類似物設(shè)計(jì)策略，合成42個(gè)NA1、NC1類似物。通過激酶抑制活性篩選到了多個(gè)良好IKKβ抑制活性的化合物。對活性最好的17個(gè)化合物進(jìn)行胃癌細(xì)胞增殖抑制能力篩選，結(jié)果顯示化合物Sla12顯著抑制胃癌細(xì)胞的增殖。
　　總結(jié)地講，本文從課題組先前已經(jīng)篩選得到的兩類結(jié)構(gòu)不同的先導(dǎo)物出發(fā)，設(shè)計(jì)并合成了不對稱類似物，并通過激酶、細(xì)胞層面上活性篩選，尋得FGFR1、IKKβ激酶抑制劑類