單羰基姜黃素類FGFR1激酶抑制劑及抗炎藥物的設計、合成、篩選及藥理活性研究.pdf

1、姜黃素是一種具有抗炎、抗腫瘤等廣泛藥理學活性的天然藥物，但由于其具有不穩(wěn)定的β-二酮結(jié)構(gòu)，導致其生物利用度差，限制了其進一步應用。把β-二酮結(jié)構(gòu)改構(gòu)為單羰基的單羰基姜黃素類似物(MCACs)，在有效提高其生物利用度的同時，也具有廣泛的生物學活性，因此MCACs是姜黃素類似物新藥研究的熱點。為了研發(fā)基于新機制的MCACs類抗腫瘤藥物及具有優(yōu)秀抗炎活性的抗炎藥物，本文設計、合成、篩選到多個單羰基姜黃素類FGFR1激酶抑制劑及抗炎藥物，對它們

2、的藥理活性及分子機制進行了研究。
　　1.類似物的合成
　　本文進行了兩個方面（見以下兩段）的MCACs藥物設計，合成了4個結(jié)構(gòu)類型，共136個的MCACs，其中新化合物97個。MA類為新結(jié)構(gòu)類型，該類化合物的合成具有環(huán)境友好、很好的區(qū)域選擇性和立體選擇性。用ESI-MS、1H-NMR表征了化合物結(jié)構(gòu)。為了研究其結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，得到11個化合物單晶，用X衍射表征了單晶結(jié)構(gòu)。
　　2.成纖維細胞生長因子受體1(FGFR

3、1)激酶抑制劑的設計、藥理藥效及機制研究
　　FGFR1高表達與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，F(xiàn)GFR1抑制劑能有效治療相關(guān)腫瘤，非ATP競爭性抑制劑是近年來激酶抑制劑研究的新熱點，但尚未發(fā)現(xiàn)非ATP競爭性的FGFR抑制劑體內(nèi)抗腫瘤活性的研究報道。本文以非ATP競爭性抑制劑NDGA為先導物，用比較分子力場分析法進行藥物設計，得到了活性優(yōu)于NDGA的多個MCACs類新型非ATP競爭性FGFR1抑制劑。其中Af23、Ad23、Aea4和Ae

4、a25均能有效抑制FGFR1高表達的非小細胞肺癌H460的增殖，誘導其凋亡，也均能有效抑制H460異種移植瘤的生長，且均未表現(xiàn)出明顯的毒性。
　　3.MCACs類抗炎藥物設計、藥理藥效及機制研究
　　新型非甾體類抗炎藥物的研究是抗炎藥物研究的熱點，MCACs屬于一類具有很好研發(fā)前景的非甾體類抗炎藥物。本文用基于配體的藥物設計，用LPS誘導巨噬細胞炎癥因子IL-6釋放的細胞模型篩選到多個單烯酮、螺雜環(huán)單烯酮及哌啶酮類抗炎化合物

5、，其中后兩類為新型抗炎藥物。分析了化合物抗炎活性的構(gòu)效關(guān)系，建立了單烯酮類化合物抗炎活性的定量構(gòu)效關(guān)系模型。活性化合物L0604、L0609、Aea37和Aea46能完全或部分地靶向MAPK/NF-κB通路，有效抑制LPS誘導的各種炎癥因子mRNA的表達，也均能對LPS誘導的小鼠膿毒感染性休克起到良好的預保護作用。
　　本文為新型非ATP競爭性FGFR1抑制劑的研究提供了新型的先導物，為MCACs類靶向抗腫瘤藥物的研究提供了新的思