新型B-RafV600E激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性.pdf

1、癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見、多發(fā)性疾病，其死亡率僅次于心血管病而位居第二。Raf激酶及其介導(dǎo)的Ras-Raf-MEK-ERK通路在腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移過程中具有重要作用。研究表明，人類的腫瘤中約有8％是由B-Raf激酶的突變型引起的，并且在這些突變型中有90％的是由B-Raf激酶的第600位纈氨酸突變?yōu)楣劝彼?，即B-RafV600E。因此，開發(fā)針對(duì)B-RafV600E激酶的新型抗腫瘤藥物對(duì)于治療由其引起的腫瘤具有重要意義。
　　本

2、研究通過虛擬篩選、藥物分子設(shè)計(jì)與改造、化學(xué)合成以及生物活性測(cè)試等方法發(fā)現(xiàn)了一類結(jié)構(gòu)新穎的具有B-RafV600E激酶抑制活性的噻吩酰胺類化合物，并總結(jié)了這類結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系，為針對(duì)這一靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的研發(fā)做出了重要貢獻(xiàn)。
　　首先，本研究通過使用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選(RBVS)方法得到了一個(gè)具有B-RafV600E激酶抑制活性的噻吩酰胺Hit類化合物a1，其IC50值為2.01μM。然后，通過對(duì)SPECS數(shù)據(jù)庫的反向搜索，發(fā)現(xiàn)并購買

3、了21個(gè)a1的類似物a2-a22，并對(duì)其進(jìn)行了生物活性測(cè)試。在這21個(gè)化合物中，化合物a6對(duì)B-RafV600E激酶的抑制活性比化合物a1提高了近一倍，達(dá)到了1.16μM。為了指導(dǎo)對(duì)Hit化合物的結(jié)構(gòu)改造以提高其酶抑制活性并總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，本研究將化合物a6對(duì)接到其受體3OG7中并分析了其結(jié)合模式。接下來，利用生物電子等排原理并結(jié)合a1-a22的結(jié)構(gòu)與活性數(shù)據(jù)以及化合物a6的對(duì)接模式，本文另外設(shè)計(jì)了b系列25個(gè)化合物——b23-b47。在