新型嘧啶類ALK激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及初步抗腫瘤活性評(píng)價(jià).pdf

1、國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，全球每年約800萬(wàn)人因癌癥而死亡，這其中因肺癌死亡的大約有150萬(wàn)人。肺癌是全部癌癥中致死率最高的癌癥，是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。在中國(guó)，肺癌也是嚴(yán)重威脅我國(guó)居民健康的主要癌癥，是癌癥致死原因的首位，占所有癌癥死亡人數(shù)的比例為22.7％。同時(shí)，由于環(huán)境污染，不合理的飲食習(xí)慣及中國(guó)人口老年化的問題，使得癌癥在中國(guó)的發(fā)病率日益提高，嚴(yán)重威脅著人類的生活與健康，因此針對(duì)癌癥的預(yù)防及治療工作將是任重而道遠(yuǎn)。
　

2、　肺癌包括以下兩種類型：小細(xì)胞肺癌(SLCL)，在所有肺癌患者中比例為10~15%；非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，比例為85~90%。但是，相對(duì)于小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)的手術(shù)治療和化學(xué)療法對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的成功率不高，而且五年存活率僅為15%左右，所以針對(duì)NSCLC的藥物分子靶向治療需求非常迫切。
　　所謂靶向治療，通常是指在細(xì)胞分子水平上，主要通過定位藥物作用靶點(diǎn)來(lái)治療相關(guān)疾病，如通過靶向定位肺癌治療藥物作用靶點(diǎn)而使其與腫瘤細(xì)胞特異

3、性結(jié)合，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)又可避免損傷機(jī)體正常細(xì)胞。相對(duì)于傳統(tǒng)藥物，靶向藥物具有藥效高和毒性低等特點(diǎn)，也為NSCLC治療提供了一種新的途徑。
　　間變性淋巴瘤激酶（ALK），是酪氨酸受體激酶(RTKs)的一種，它的激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化并促使腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生。有研究報(bào)道稱NSCLC患者中ALK基因重排的比率為3%~6%，但全球NSCLC患者的數(shù)量是很大的，除此之外，在炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤及乳腺癌等中都

4、發(fā)現(xiàn)了ALK融合蛋白的身影。所以綜上所述，ALK激酶是一個(gè)潛在的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。
　　目前上市的ALK激酶抑制劑存在耐藥性、副作用大及價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，而且都是國(guó)外產(chǎn)品。因此，急需研制出抗癌作用強(qiáng)、副作用小且具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的ALK激酶抑制劑藥物，以造福廣大癌癥患者。
　　本論文通過深入分析NVP-TAE684與ALK激酶的結(jié)晶復(fù)合物的結(jié)合特點(diǎn)及其構(gòu)效關(guān)系。以 NVP-TAE684為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)、合成12個(gè)新的目標(biāo)化合

5、物，所有目標(biāo)化合物均未見文獻(xiàn)報(bào)道，均經(jīng)過核磁共振氫譜鑒定它們的結(jié)構(gòu)。
　　采用MTT法測(cè)定12個(gè)目標(biāo)化合物對(duì)人T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系Karpas-299細(xì)胞增殖的影響，以Ceritinib（LDK378）為陽(yáng)性對(duì)照物，初步的結(jié)果顯示有4個(gè)目標(biāo)化合物(I-4、I-6、I-8及 II-2)表現(xiàn)出良好的體外抑制活性，與陽(yáng)性對(duì)照物相比，活性稍好或者相當(dāng)，它們可作為候選苗頭化合物作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和生物活性評(píng)價(jià)，為我們尋找新的具有更高活性的先導(dǎo)