新型苯甲酰胺類(lèi)HDAC抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及初步體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià).pdf

1、從古至今,人類(lèi)就與各種疾病做著斗爭(zhēng)。其中,腫瘤是最致命也是最令人頭痛的疾病之一。人們一直在抗腫瘤藥物領(lǐng)域不停地探索著,但腫瘤發(fā)生機(jī)制的差異性、復(fù)雜性,使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療效果。藥學(xué)家和腫瘤學(xué)家越來(lái)越深刻地認(rèn)識(shí)到:要提高腫瘤治療的療效,必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制著手,才能取得新的突破性進(jìn)展。針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制尋找分子作用(酶,受體,基因)靶點(diǎn),成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究的主要方向。
　　靶向特異分子抗腫瘤

2、藥物的研發(fā)是目前及未來(lái)的研究方向。作為一類(lèi)新型的抗腫瘤藥物,組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑比傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物有明顯的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。組蛋白是真核生物核染色體的重要構(gòu)成成分,組蛋白的乙?；腔虮磉_(dá)過(guò)程中重要的調(diào)控方式,是轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的關(guān)鍵修飾。研究表明組蛋白的乙?；脚c腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系。組蛋白去乙?；竿ㄟ^(guò)去除組蛋白的乙?；推渌D(zhuǎn)錄調(diào)控影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展。
　　謝愛(ài)華等人利用HDLP(組蛋白去乙?；割?lèi)似蛋

3、白)進(jìn)行分子對(duì)接篩選HDAC抑制劑的研究,發(fā)現(xiàn)了MS-275(一種苯甲酰胺類(lèi)的組蛋白去乙?；敢种苿?與酶的可能的全新結(jié)合方式,對(duì)接結(jié)果顯示,MS-275不是以Zn2+為結(jié)合靶標(biāo),而是作用于酶活性口袋的最狹窄部位,阻塞了HDAC的生理底物(組蛋白N端Lys乙?；瘋?cè)鏈)伸向催化中心的通道。因此,苯甲酰胺類(lèi)抑制劑對(duì)靶點(diǎn)選擇性明顯好于以Zn2+為結(jié)合靶點(diǎn)的蛋白。這似乎解釋了MS-275的低毒性特點(diǎn),為設(shè)計(jì)和篩選全新的HDAC抑制劑提供了新思路

4、。
　　MS-275的結(jié)構(gòu)可以劃分為酶結(jié)合區(qū)、鏈接區(qū)和酶抑制區(qū)三個(gè)部分。因多胺類(lèi)似物能通過(guò)其對(duì)靶點(diǎn)的高親和性而產(chǎn)生較強(qiáng)的抗癌活性,故保留酶抑制區(qū)的多胺基部分,以提高化合物抗癌活性;保留MS-275的苯甲酰胺結(jié)構(gòu),以降低化合物毒性、提高選擇性;結(jié)合課題組合成的HDAC抑制劑ben-124的研究,在酶結(jié)合區(qū)保留引入嘧啶基團(tuán)的設(shè)計(jì)。結(jié)合方式已經(jīng)闡
　　本文共合成8個(gè)新的化合物,所有目標(biāo)化合物均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)核磁共振氫譜鑒