新型芳基脲類VEGFR抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是人類死亡的主要原因之一。近年來(lái)，我國(guó)的癌癥發(fā)生率也呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。蛋白激酶抑制劑是一種重要的分子靶向抗腫瘤藥物，其中以受體酪氨酸激酶抑制劑研究最為廣泛。
　　在目前已知的各種血管生成因子中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)活性最強(qiáng)、專屬性最高。其受體VEGFR隸屬于受體酪氨酸激酶超家族，主要有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三種亞型。VEGF/VEGFR參與調(diào)控機(jī)體的一系列生理病理效應(yīng)，是促使新生血管

2、形成的關(guān)鍵，與多種惡性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、預(yù)后關(guān)系密切。
　　替沃扎尼（Tivozanib，KRN-951）是一種強(qiáng)效、特異的VEGFR抑制劑，口服有效，對(duì)VEGFR的三種主要亞型都表現(xiàn)出強(qiáng)抑制活性，腎細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床顯示其在無(wú)進(jìn)展生存期、腫瘤反應(yīng)率及耐藥性方面均優(yōu)于原有藥物索拉非尼。替沃扎尼對(duì)其他腫瘤的治療也有不錯(cuò)的進(jìn)展。
　　為了尋找活性更好的抗腫瘤藥物，本課題以替沃扎尼為先導(dǎo)化合物，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)研究及實(shí)驗(yàn)室已有的工作基礎(chǔ)

3、，利用生物電子等排原理和拼接原理，重點(diǎn)對(duì)藥物分子的疏水結(jié)合區(qū)和變構(gòu)結(jié)合區(qū)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行替換改造，進(jìn)行了如下設(shè)計(jì)：
　　1、保留其喹啉母核（A環(huán)）作為基本骨架結(jié)構(gòu)以競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)ATP腺嘌呤結(jié)合位點(diǎn)，保留芳基脲結(jié)構(gòu)作為重要的活性結(jié)合單元；
　　2、保留B環(huán)作為疏水結(jié)合基團(tuán)，保留取代基Cl原子的存在之外，也嘗試替換為F原子，并變換取代基的位置，考察不同取代基及不同取代位置對(duì)藥物分子活性的影響；
　　3、在喹啉環(huán)的7-C位嘗試兩種設(shè)

4、計(jì)方案：一種是保留甲氧基，另一種是替換為3-嗎啉丙氧基，以此考察不同側(cè)鏈對(duì)分子活性的影響；
　　4、端基脲結(jié)構(gòu)被寄望于占據(jù)變構(gòu)口袋，增強(qiáng)藥效和藥物選擇性，故此在端基成脲基團(tuán)的選擇上參考索拉非尼和樂(lè)伐替尼的結(jié)構(gòu)，作以如下設(shè)計(jì)：①保留異惡唑結(jié)構(gòu)，間位甲基提供大的位阻以期獲得較高活性；②對(duì)接不同的取代苯基，間位三氟甲基提供大的位阻以期獲得較高活性；③對(duì)接小分子烷基如環(huán)丙基和異丙基等；由此考察不同基團(tuán)對(duì)活性的影響。
　　依照上述新型

5、芳基脲類VEGFR抑制劑的設(shè)計(jì)，我們以4-羥基-6-甲氧基-7芐氧基喹啉為原料，經(jīng)過(guò)不同路線合成關(guān)鍵中間體I-4a、I-4b、I-8a、I-8b、I-8c，然后在中間體II-1、II-2、II-3等的參與下合成終產(chǎn)物，實(shí)驗(yàn)中，我們探索了不同的合成路線，對(duì)部分反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化；合成了19個(gè)相關(guān)中間體，并完成了其中15個(gè)新目標(biāo)化合物的合成，目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR鑒定。
　　隨后我們以A549人肺癌細(xì)胞株為受試對(duì)象，對(duì)化合物的