新型苯并磺內酰胺類微管蛋白抑制劑的設計、合成及活性研究.pdf

1、腫瘤是嚴重威脅人類生命的常見病和多發(fā)病，其死亡率僅次于心血管疾病而列居第二。腫瘤細胞具有快速增殖能力，其有絲分裂過程頻繁且細胞周期明顯短于正常細胞。微管是細胞有絲分裂過程中重要的細胞骨架之一，為動態(tài)不穩(wěn)定結構，在細胞有絲分裂過程中具有促使姐妹染色單體分離的重要作用。這一重要作用使微管成為抗腫瘤治療的重要靶點。 抗有絲分裂藥物在腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用。它們主要通過破壞微管蛋白/微管之間的動態(tài)循環(huán)(聚合和解聚)來治療各種實體腫瘤

2、。根據(jù)對微管作用的不同將藥物分為兩類：抑制微管蛋白聚合的藥物，如長春堿類；穩(wěn)定微管的藥物，如紫杉烷類和埃坡霉素類。抑制微管蛋白聚合的藥物通過與β微管蛋白結合使細胞分裂停止于G2/M期；穩(wěn)定微管的藥物有兩個不同的結合位點：秋水仙堿位點和長春堿位點，但作用機制相似，即可逆地與β微管蛋白結合形成“藥物-蛋白”復合物，阻止其他蛋白單體的繼續(xù)添加而抑制微管的聚合，同時還通過誘導微管的解聚抑制紡錘體的形成，使細胞的有絲分裂停止于M期。紫杉醇與多西他

3、賽是最早用于治療實體瘤的微管蛋白抑制劑，但由于耐藥性的出現(xiàn)，使其應用受到局限。近年來，小分子微管蛋白抑制劑研究方面取得了很大的進展。其中，磺胺類藥物ABT-751可以口服給藥，生物利用度高。它通過與秋水仙堿結合位點β微管蛋白結合，抑制微管的聚合，現(xiàn)已進行臨床研究。 另一方面，秋水仙堿、鬼臼毒素、Combretastatin A-4(CA-4)等天然抗腫瘤藥物分子中的多酚醚類結構是抑制微管蛋白聚合的主要藥效團之一。 基于片

4、斷的藥物設計(Fragment based drug design)是近年來發(fā)展、成熟起來的尋找先導化合物的有效方法。本文基于微管蛋白秋水仙堿結合腔的特點，以微管蛋白抑制劑ABT-751分子中的苯磺酰胺結構片段和作用于微管蛋白同一靶點的天然產物鬼臼毒素等分子中的多酚醚結構片段為基礎，利用基于片斷的藥物設計方法并結合計算機輔助藥物設計，設計結構新穎的五元環(huán)苯并磺內酰胺類小分子微管蛋白抑制劑。 合成反應分別以苯磺酰氯和1,2-亞甲二

5、氧基苯為原料，通過磺化、氨解、親核加成及環(huán)合等反應得到目標產物。通過優(yōu)化環(huán)合反應條件，開辟了合成3位單取代苯并磺內酰胺的新途徑，并合成了兩個系列共23個全新結構的化合物。所合成化合物的化學結構由IR、MS以及1H-NMR光譜分析確證。 將設計合成的化合物進行了初步的抑制微管蛋白聚合、細胞生長抑制活性篩選。結果顯示，化合物雖然對微管蛋白聚合及細胞生長有一定的抑制作用，但是活性不高。這可能是由以下原因造成的：首先，由于目標化合物溶解

6、性不是很好，導致測試溶液中有效濃度的降低而使得活性喪失：其次，目標化合物為消旋體，計算機對接結果顯示S型與秋水仙堿結合腔匹配性較好，R型則匹配較差。 總之，我們以微管蛋白為靶點，采用基于片段的藥物設計新理念，以微管蛋白抑制劑ABT-751分子中的苯磺酰胺結構片段和作用于微管蛋白同一靶點的天然產物鬼臼毒素等分子中的多酚醚結構片段為基礎，結合計算機輔助藥物設計，設計并合成兩個系列全新結構的五元環(huán)3位單取代苯并磺內酰胺衍生物，并對部分