吲哚馬來酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑的合成及抗腫瘤活性的研究.pdf

1、通過對星型孢菌素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得到的一系列吲哚馬來酰亞胺類化合物是一類新型蛋白激酶C抑制劑。本文首先總結(jié)和概述了近年來吲哚馬來酰亞胺類化合物的在結(jié)構(gòu)修飾、合成和生物活性等方面取得的研究進(jìn)展。介紹了吲哚馬來酰亞胺類化合物的合成方法，并討論了各種合成方法的優(yōu)缺點。在本課題組前期研究工作的基礎(chǔ)上，我們根據(jù)吲哚馬來酰亞胺類化合物與蛋白激酶C的作用模型，進(jìn)行化合物的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究，本論文工作主要包括以下方面：
　　 1)我們以

2、琥珀酰亞胺為起始原料，經(jīng)溴化、碘甲烷甲基化，并在鎂粉和溴乙烷作用下與吲哚發(fā)生加成反應(yīng)等步驟分別合成了3-溴-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物和3-溴-4-吲哚-N-甲基馬來酰亞胺類化合物，并研究了其與各種氨基醇、胺和氰化亞銅的反應(yīng)，制備了3-氨基-4-吲哚馬來酰亞胺和3-氰基-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物。
　　 2)較為系統(tǒng)的研究了3-溴-4-吲哚馬來酰亞胺和3-溴-4-吲哚-N-甲基馬來酰亞胺與胺類化合物的親核取代反應(yīng)，得到了3-氨

3、基醇取代的吲哚馬來酰亞胺和3-氨基醇-N-烷基取代的吲哚馬來酰亞胺類化合物，發(fā)現(xiàn)了區(qū)域選擇性開環(huán)反應(yīng)，并對其反應(yīng)機理進(jìn)行了討論。研究了雙吲哚馬來酰亞胺與水合肼的開環(huán)反應(yīng)，得到了1-氨基雙吲哚馬來酰亞胺類化合物，而未獲得雙吲哚噠嗪類化合物。
　　 3)在乙酸乙酯和丙酮(1：1)的混合溶劑中進(jìn)行單晶培養(yǎng)，獲得了3-二甲胺基-4-吲哚馬來酰亞胺和3-(2-羥乙基胺基)-4-吲哚-N-（2-羥乙基）馬來酰亞胺類的單晶，前者為單斜晶系，后

4、者為三斜晶系，通過分子間氫鍵相互作用形成三維空間結(jié)構(gòu)，對單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析。
　　 4)通過實驗我們合成出了3-氨基醇、3-胺基、3-氰基等取代的吲哚馬來酰亞胺類和3-氨基醇-N-烷基取代的吲哚馬來酰亞胺類及雙吲哚馬來酰亞胺類共12個目標(biāo)化合物，并通過質(zhì)譜、核磁共振氫譜以及紅外光譜確證其結(jié)構(gòu)，其中11個為未見文獻(xiàn)報道的新化合物。
　　 5)采用MTT法對本文所合成的化合物的抗腫瘤活性進(jìn)行了研究。測定了7個目標(biāo)化合物在體外