新型膽堿酯酶抑制劑的設計合成及生物活性初步研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，又稱為老年癡呆癥，是以進行性記憶減退和認知障礙為特征的嚴重威脅老年人生命健康的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在65歲以上的老人中大約有50-60％的人患有各種程度的癡呆癥。目前已經(jīng)成為繼心臟病、癌癥、中風之后的老年人第四大殺手，嚴重危害著人類健康。目前對AD藥物治療研究最多的要屬膽堿酯酶抑制劑的應用，其中研究熱點之一就是具有雙重膽堿酯酶抑制劑的研究，抑制劑即對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶

2、均有抑制活性甚至對丁酰膽堿酯酶有抑制選擇活性。
　　 GABA(γ-氨基丁酸)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制神經(jīng)遞質(zhì)，目前研究主要集中在GABAA受體激動劑方面。GABAA受體激動劑在臨床上主要用于抗焦慮、抗癲癇、麻醉鎮(zhèn)痛、安眠等，其通過與GABAA受體激動劑結(jié)合來控制神經(jīng)興奮。普瑞巴林(Pregabalin)是由美國輝瑞(Pfizer)研制開發(fā)的新一代GABA類藥，由于其廣泛的藥理和生理活性而備受關(guān)注。
　　 4-羥基苯甲

3、醛是傳統(tǒng)中藥天麻中的活性成分。近年來，對天麻藥理研究報道主要有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗炎、鎮(zhèn)痛等中樞抑制作用；能促進受損腦組織的恢復、緩解神經(jīng)性頭痛，抗衰老和改善學習記憶等作用，在日本還用其治療老年性癡呆癥。
　　 本文分別以普瑞巴林和對羥基苯甲醛為起始原料，結(jié)合電鰩乙酰膽堿酯酶晶體結(jié)構(gòu)，設計合成了3類普瑞巴林衍生物和2類對羥基苯甲醛衍生物，共75個目標化合物，所有化合物均為未見文獻報道。并通過紫外光譜法研究了這五類化合物的乙酰膽堿酯酶

4、和丁酰膽堿酯酶抑制作用和機理。初步的研究結(jié)果表明：
　　 (1)共有4類65個化合物有膽堿酯酶抑制活性，并且絕大部分為雙膽堿酯酶抑制劑，即對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶均有較強抑制活性。因此這幾類化合物都有望開發(fā)為新型的AD治療藥物。
　　 (2)首次發(fā)現(xiàn)了2個系列具有明顯膽堿酯酶抑制活性的普瑞巴林衍生物，B系列最優(yōu)化合物B3，對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的IC50值分別為5.77μM和1.24μM。C系列最優(yōu)化合物C4a

5、對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的IC50值分別為0.98μM和0.051μM。
　　 (3)在C類普瑞巴林與芐基叔胺雙配基化合物中，連接鏈長為4個碳的時候活性最佳；在D類芐基叔胺與側(cè)鏈烷基胺之間氧與胺之間的烷基鏈長為8個碳的時候活性最佳。
　　 (4)目前篩選出來的最有效膽堿酯酶抑制劑F8e對乙酰膽堿酯酶IC50值達到0.048μM，為加蘭他敏的14倍，對丁酰膽堿酯酶IC50值達到0.0088μM，為加蘭他敏的172倍。<

6、br>　　 (5)抑制動力學研究表明，N-酰胺普瑞巴林內(nèi)酰胺衍生物對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶為競爭型抑制。普瑞巴林對位烷基氧基-芐基叔胺酯化衍生物，烷基胺氧基芐基叔胺衍生物，烷基胺氧基芐基叔胺衍生物季銨鹽三類化合物對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶均為混合型抑制。
　　 綜上所述，本文首次發(fā)現(xiàn)具有明顯膽堿酯酶抑制活性的普瑞巴林衍生物，其最優(yōu)化合物的IC50值對乙酰膽堿酯酶為100 nM級，對丁酰膽堿酯酶為10 nM。在研究烷基胺氧