心衰的發(fā)病機制及展望

1、慢性心力衰竭是心血管領(lǐng)域最后的堡壘發(fā)病率逐年增加，是嚴重的公共健康問題,心肌病變或心室容量、壓力超負荷導(dǎo)致心排血量下降所出現(xiàn)的臨床綜合征各種病因所致器質(zhì)性心臟病的臨床終末階段,既往認識神經(jīng)體液因子紊亂心肌重構(gòu)目前:治療已使部分慢性心力衰竭患者病程穩(wěn)定，部分逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，多數(shù)最終走向終末期心力衰竭神經(jīng)體液機制仍不能完全解釋其病程進展,心衰是多種病因引起的一種病理生理狀態(tài),腎素-血管緊張素系統(tǒng)的新成員交感神經(jīng)系統(tǒng)的新作

2、用衰竭心臟代謝重構(gòu)機制心衰發(fā)病機制的基因研究現(xiàn)狀炎癥反應(yīng)與心力衰竭的新認識,心力衰竭發(fā)病新機制,腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）過度激活是心衰發(fā)生發(fā)展的重要決定因素，抑制AngII水平和活性是心衰治療的主要目標(biāo)之一一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶同系物，命名為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（Angiotensin convering enzyme2，ACE2），針對ACE2的基因和藥物治療將可能成為控制RAS過度激活的一個新方向,ACE2：,結(jié)構(gòu)：AC

3、E2蛋白結(jié)構(gòu)上有42%成分與ACE保持一致表達：部位局限，主要在：心臟、腎臟和睪丸效應(yīng)：主要生物學(xué)效應(yīng)是降解ANGII，產(chǎn)生ANG1-7,AT1受體血管收縮細胞增殖肥厚,AT2受體,AT1-7受體,無活性片段,ACE2在RAS中的生物學(xué)效應(yīng),ANG1-7與ANGII的效應(yīng)相反 舒張血管、抗增生、抗炎癥的作用ANGII是產(chǎn)生ANG1-7的主要酶底物，心臟合成ANG1-7主要依賴ACE2的活性ACE2的主要生物學(xué)效應(yīng)如

4、圖：,ACE2基因敲除 心功能受損呈進行性加重趨勢ACE2基因敲除+敲除ACE基因， 使原本受損的心功能完全恢復(fù)正常，提示其平衡表達能維持正常心功能主動脈縮窄+ACE2基因敲除 出現(xiàn)更加嚴重心肌肥厚和心臟擴大，心臟收縮功能下降和胚胎基因表達，死亡率明顯增加,擴心病、缺血性心肌病ACE2 m升高 心衰時ACE2表達上調(diào)可能是機體的一種代償機制非缺血性心肌病患者心肌組織ACE2表達上調(diào)，而缺血性心肌病患者ACE

5、2表達無變化 ACE2的表達可能與病因有關(guān),RAS存在兩條功能相反的通路，分別是ACE產(chǎn)生ANGII和ACE2產(chǎn)生ANG1-7 兩條通路的平衡對維持心臟正常結(jié)構(gòu)功能有重要意義ACEI、ARB和醛固酮受體阻滯劑 除可直接抑制AngII活性外，還可升高ACE2和Ang1-7水平,ACE2的發(fā)現(xiàn)使RAS變得更加復(fù)雜,心衰時交感神經(jīng)系統(tǒng)顯著激活β3腎上腺素能受體在1989年被首次報道新近證實心衰時心肌組織β受體表達發(fā)生明顯變

6、化β1受體 和β3受體 ，而β2受體,非衰竭心臟：β1、β2受體經(jīng)cAMP發(fā)揮心肌正性肌力作用β3受體與抑制性鳥苷酸結(jié)合蛋白（Gi蛋白），使心肌收縮力降低，產(chǎn)生負性肌力作用,三種β受體亞型通過不同信號通路調(diào)節(jié)心功能：,衰竭心臟：兒茶酚胺 β1、β2受體 ，與心衰嚴重程度相關(guān)心衰早期，β3受體 保護心臟免于高水平兒茶酚胺所致的心肌損傷，起“安全閥”作用心衰晚期，β1受體 對兒茶酚胺弱反應(yīng)，β

7、3受體的代償機制變?yōu)檫m應(yīng)不良，加劇衰竭心臟功能下降,,,,,除負性肌力外，近來研究發(fā)現(xiàn)β3受體還參與心肌能量代謝和細胞凋亡心肌利用脂肪酸障礙，心肌局部脂肪酸蓄積脂肪酸增多增加心肌耗氧量，影響心肌能量代謝，引起嚴重心律失常β3受體 增加心肌細胞凋亡,,干預(yù)β3受體可拮抗負性肌力作用，改善心肌細胞能量代謝，減輕細胞凋亡，提高心功能β3受體阻滯劑建議應(yīng)用在收縮功能嚴重受損的終末期心衰患者可能成為心衰治療的新選擇,心

8、肌代謝特點心臟耗能位居全身所有器官之首，平均10～15秒心臟的三磷酸腺苷（ATP）庫會更新一次心臟是一個“雜食家”，可利用多種能源底物，主要是游離脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸和氨基酸,脂肪酸氧化為心肌細胞提供約60%～90%的能量，葡萄糖氧化提供約10%～40%的能量ATP是心肌可直接利用的能量形式磷酸肌酸是ATP能量儲存形式，通過肌酸激酶能量穿梭供能，當(dāng)能量需求超過能量供應(yīng)時，磷酸肌酸水平下降，使ATP盡量保持在正

9、常水平,心力衰竭是一種慢性代謝病 底物利用障礙和能量物質(zhì)缺乏將促進心肌重構(gòu)和慢性心力衰竭病程的進展心肌重構(gòu)是心力衰竭病程進展中的主要病理生理變化 心肌代謝紊亂直接和間接促進了心肌重構(gòu)的進展,衰竭心肌代謝重構(gòu)（metabolic remodeling） 心力衰竭時，心肌糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)和功能異常心肌細胞糖脂利用和能量代謝紊亂導(dǎo)致心肌重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展

10、,一、心臟底物利用的轉(zhuǎn)變,心力衰竭心肌能量代謝底物發(fā)生變化，臨床研究有限，存在爭議,衰竭心肌利用葡萄糖產(chǎn)生ATP ，脂肪酸氧化代謝 ，呈現(xiàn)出胚胎時期能量代謝的特點心力衰竭時心肌代謝所利用的底物由脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)化,,,具體表現(xiàn)：長鏈酰基輔酶A脫氫酶(LCAD)和中鏈?；o酶A脫氫酶(MCAD)的表達肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-I）表達由CPT-Iβ亞型向CPT-Iα亞型轉(zhuǎn)化，從而降低抑制丙二酰CoA能力,,正常心肌底物代謝

11、在脂肪酸和葡萄糖利用之間保持一定的平衡,在早期和中期心力衰竭時心肌底物代謝保持正常終末期心力衰竭時，心肌底物代謝從利用脂肪酸向利用葡萄糖逐漸過渡,二、線粒體機制障礙,多種亞細胞結(jié)構(gòu)在心力衰竭時發(fā)生生化組分和分子結(jié)構(gòu)變化，稱為心肌亞細胞重構(gòu)（subcellular remodelling）歸因于衰竭心肌中基因表達的改變和多種蛋白酶和磷脂酶的激活心肌亞細胞重構(gòu)在心肌整體重構(gòu)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，導(dǎo)致心臟功能障礙和心力衰竭,（一）慢性心力

12、衰竭時心肌細胞存在能量產(chǎn)生障礙和能量利用障礙 主要表現(xiàn)在：線粒體最大耗氧率顯著降低ATP酶的活性降低， ATP利用障礙ATP產(chǎn)生和儲備的減少,線粒體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變線粒體電子傳遞鏈的缺陷和氧化磷酸化功能受損線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物含量和活性均 ，發(fā)生在心力衰竭的進展期,,（二）線粒體功能障礙導(dǎo)致活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的大量產(chǎn)生：加重線粒體功能障礙誘發(fā)心肌細胞凋亡

13、激活心肌代謝重構(gòu)和功能衰竭中的多條信號通路，加速心肌代謝重構(gòu),三、心肌高能磷酸鹽改變,衰竭心肌中ATP的產(chǎn)生和利用均降低，加重心力衰竭進程和促進心肌代謝重構(gòu)的發(fā)展（一）心力衰竭心肌組織內(nèi)ATP含量（二）心力衰竭早期階段即出現(xiàn)總肌酸、磷酸肌酸水平 ，且磷酸肌酸與ATP濃度比值,,,,肌酸不能由心肌細胞自身合成，聚集依賴于肌酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)肌酸轉(zhuǎn)運體功能下調(diào)是導(dǎo)致衰竭心肌組織總肌酸和磷酸肌酸水平下降的重要原因,（一）代謝改變與心

14、肌缺血程度密切相關(guān)輕度缺血，心肌細胞能量代謝無明顯變化中度缺血,心肌細胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代謝增強，葡萄糖氧化磷酸化抑制嚴重缺血，不能氧化磷酸化，糖酵解產(chǎn)生的ATP成為維持心肌細胞存活唯一的能量來源,四、缺血性心肌病代謝改變,（二）代謝改變與缺血時間密切相關(guān)缺血早期（數(shù)秒）： 線粒體缺氧致細胞內(nèi)酸中毒，高能磷酸化合物降解，細胞內(nèi)無機磷酸增加，線粒體氧化磷酸化減弱，缺血區(qū)域心肌收縮力降低，但同時也減少了心肌

15、對氧的需求，有一定的保護作用缺血中期（數(shù)分鐘）： 細胞內(nèi)pH和無機磷酸鹽含量達到相對穩(wěn)定。心肌缺血時，細胞內(nèi)pH在6.7~6.9范圍時對心肌有保護作用，低于這個范圍則有害缺血后期：細胞內(nèi)酸中毒加重，pH值進一步下降，出現(xiàn)：,心肌細胞順應(yīng)性降低糖酵解相關(guān)酶活性受抑細胞內(nèi)外離子濃度穩(wěn)態(tài)破壞,幾乎所有類型心肌病均存在特定基因突變擴張型心肌病上世紀80年代前，認為只有1%～2%擴張型心肌病有家族傾向越來越多擴張

16、型心肌病患者呈現(xiàn)家族聚集趨勢，稱為“家族性擴張型心肌病”（familial dilated cardiomyopathy，F(xiàn)DC），近年研究提示FDC發(fā)生率在20-50%,現(xiàn)已鎖定至少26個染色體位點突變與該病相關(guān)，并已成功鑒定22個致病基因致病基因大多是編碼細胞骨架和/或收縮成份的蛋白，包括肌營養(yǎng)不良蛋白、心肌肌動蛋白、結(jié)蛋白、核纖層蛋白及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等編碼細胞核骨架和離子通道蛋白的基因突變也是導(dǎo)致FDC的“元兇” F

17、DC相關(guān)基因突變主要影響心肌細胞的能量產(chǎn)生、能量傳輸、機械收縮和信號轉(zhuǎn)導(dǎo),FDC的遺傳方式包括：常染色體顯性遺傳、性別連鎖、常染色體隱性遺傳、線粒體DNA / RNA突變1、常染色體顯性遺傳：約90%FDC具有常染色體顯性遺傳特性，但由于外顯率不同及復(fù)雜的遺傳、環(huán)境因素參與，使臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣超過16個常染色體基因突變可導(dǎo)致FDC，歸類為不伴傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙的FDC和伴傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙的FDC常染色體顯性遺傳的基因突變還包括編碼

18、肌小節(jié)收縮蛋白基因，包括α-肌動蛋白、α-原肌球蛋白、肌鈣蛋白T、I、C等，其也與家族性肥厚型心肌病有關(guān),2、性別連鎖（X-linked）：1987年首次報道性別連鎖的擴張型心肌病主要發(fā)生于年輕男性，進展迅速，很快出現(xiàn)難治性心衰而死亡女性多為致病基因攜帶者，少數(shù)發(fā)病，癥狀出現(xiàn)晚且進展緩慢,3、常染色體隱性遺傳： 不占主要地位，僅在一些小于10歲的兒童患者中常見。常見的有心肌肌鈣蛋白I基因突變和心臟肌動蛋白TNNI

19、3基因突變4、線粒體DNA / RNA突變： 線粒體DNA/ RNA易于發(fā)生突變，且缺少突變后修復(fù)系統(tǒng)，導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ缺陷，可發(fā)生嬰幼兒家族性擴張型心肌病,肥厚型心肌?。℉CM）,1958年Donald首次報道肥厚型心肌病目前認為其為多種復(fù)雜遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)因素相互作用結(jié)果，而遺傳學(xué)因素強于非遺傳學(xué)因素約90%以上病例為家族性，遺傳方式是常染色體顯性遺傳，遺傳機率為50%,目前已發(fā)現(xiàn)超過10個基因，200

20、多個突變可導(dǎo)致HCM，尤其是編碼肌小節(jié)有關(guān)基因突變遺傳性肥厚型心肌病多是單基因疾病，即特定基因突變后使相應(yīng)蛋白表達異常或缺如由于突變位點很多，因此大部分突變發(fā)生率都很低，最常見的三種突變是MYH7、MYBPC3和TNNT2，分別編碼β-MyHC、肌球蛋白結(jié)合蛋白-C和肌鈣蛋白T，占家族性肥厚型心肌病病例60%。TNNT3編碼肌鈣蛋白I，TPM1編碼α-原肌球蛋白，占5–10%近年新發(fā)現(xiàn)基因突變：編碼肌鈣蛋白C(TNNC1)，

21、α-MyHC (MYH6)，肌球蛋白輕鏈激酶(MYLK2)，受磷蛋白(PLN)和小窩蛋白3(CAV3) ，但其與肥厚型心肌病的因果關(guān)系還未完全確定約2%肥厚型心肌病患者肌節(jié)蛋白可能有兩處突變,肥厚型心肌病遺傳異質(zhì)性與修飾基因有關(guān)。修飾基因不為疾病必需，但能影響疾病表型。致病基因為遺傳性疾病必需，且足夠?qū)е孪鄳?yīng)臨床表型，但其不能完全決定疾病表型，還與修飾基因有關(guān)，例如修飾基因可以影響肥厚型心肌病患者心肌肥厚的程度近來在一個由MYB

22、PC3基因突變致病的肥厚型心肌病大家系，定位了四個修飾基因，分別在3q26.2 (180cM)，10p13 (41cM)，17q24 (108cM)和16q12.2 (73cM)新近研究表明ACE基因也是肥厚型心肌病潛在的修飾基因,除了致病基因之外，修飾基因在調(diào)節(jié)肥厚型心肌病的表型方面發(fā)揮了重要作用,肥厚型心肌病最好的早期檢查是基因篩查通過基因篩查可以早期發(fā)現(xiàn)致病基因攜帶者從而識別出可能患肥厚型心肌病的高危人群,限制型心肌病,有

23、關(guān)限制型心肌病的遺傳學(xué)研究很少，臨床實際也比較復(fù)雜相同基因發(fā)生不同突變可引起不同類型心肌病，相反，同一基因突變在同一家系中不同家族成員內(nèi)的表型差異亦很大，有時表型可有重疊目前已知限制型心肌病可以是結(jié)蛋白、肌鈣蛋白I或T和β-肌球蛋白重鏈相關(guān)肌病的心臟表現(xiàn)，且限制型心肌病在遺傳學(xué)上與肥厚型心肌病有關(guān),由于限制型心肌病發(fā)病率低，目前對其遺傳學(xué)研究還不夠深入，多數(shù)研究僅局限于家系報道，且在遺傳學(xué)方面限制型心肌病和肥厚型心肌病、擴張

24、型心肌病之間可能存在交叉,心肌致密化不全,心肌致密化不全(noncompaction of the ventricular myocardium，NVM)是胚胎發(fā)育過程中心內(nèi)膜以及心肌發(fā)育停止導(dǎo)致的心肌疾病，以心室內(nèi)異常粗大的肌小梁和交錯的深陷隱窩為病理特征，引起心室收縮和舒張功能減退，是少見的先天性心臟發(fā)育不全性心臟病，曾稱“海綿狀心肌”或“心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài)”,心肌致密化不全,1995 年世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學(xué)會(WHO/ IS

25、FC)工作組將其歸類為未定型心肌病2006年AHA提出心肌病新的定義和分類中，首次將其歸類為原發(fā)性心肌病中的遺傳性心肌病之一近年來，隨著超聲心動圖和心臟核磁共振顯像的廣泛應(yīng)用，本病的發(fā)現(xiàn)日趨增多并逐漸引起重視,家族性心肌致密化不全病例約占總病例50%可發(fā)生在同胞子女、異父(母)兄弟、父母和子女及父母近親中嬰幼兒或兒童病例多呈家族性，多為 X 連鎖遺傳，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)成年人為常染色體顯性遺傳,MYH7基因突變是導(dǎo)致心肌致密

26、化不全的一個重要的遺傳學(xué)病因參與肥厚型心肌病、擴張型心肌病、限制型心肌病和NVM發(fā)病MYH7基因突變所致表型多樣性的分子機制還不十分明確，初步判斷是多因素作用的結(jié)果,ACTC基因突變是一個比較常見的心肌致密化不全致病基因TNNT2基因編碼肌鈣蛋白Ｔ，該基因突變常常與肥厚型心肌病有關(guān)，但也可以導(dǎo)致心肌致密化不全 目前對于NVM的遺傳學(xué)研究還不夠深入，仍然有很多的致病基因等待被發(fā)現(xiàn),炎性反應(yīng)是心衰病理生理的重要機制之一，

27、各種各樣的炎性細胞通過釋放多種促炎性因子導(dǎo)致心衰進展和惡化炎癥介質(zhì)的異?；罨毩⒂谛乃ゲ∫?，成為不同病因心衰的共同特征主要的促炎癥細胞因子有TNF- α、白介素- 1、白介素-6、白介素- 18、C- 反應(yīng)蛋白等細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡致炎癥反應(yīng)增強可能是其機制之一,早期研究認為促炎癥細胞因子與心臟惡病質(zhì)有關(guān)促炎癥細胞因子在心衰早期即可被激活，可能比典型的神經(jīng)激素激活更早在臨床上，促炎癥細胞因子與典型的神經(jīng)激素具有相似性，這

28、兩類分子家族在循環(huán)中的水平是判斷心衰預(yù)后的獨立預(yù)測因子,促炎癥細胞因子產(chǎn)生原因： 研究認為血流動力學(xué)因素、氧化應(yīng)激、微生物、神經(jīng)激素的激活、內(nèi)毒素等可能是炎性反應(yīng)激活的原因，但其具體原因尚不十分明確產(chǎn)生途徑： 應(yīng)激激活途徑 活性氧激活途徑 細胞因子放大作用,促炎癥細胞因子作用抑制心肌收縮： 細胞因子可直接或間接降低心肌收縮性誘導(dǎo)心肌細胞凋亡參與心肌重構(gòu),促炎和抗炎網(wǎng)絡(luò)

29、失衡心衰時促炎癥因子和抗炎癥因子網(wǎng)絡(luò)失衡，加劇心肌炎癥反應(yīng) 不單純是心衰的一個伴隨現(xiàn)象 在心衰的發(fā)病機制中具有重要的作用,心衰的原發(fā)病多種多樣，其發(fā)病機制亦錯綜復(fù)雜心衰從發(fā)生、代償?shù)绞Т鷥數(shù)倪^程中涉及的細胞結(jié)構(gòu)變化繁多 從病理生理到細胞水平、分子基因水平 不能用單一機制來解釋心衰的形成和發(fā)展 不同的發(fā)病機制之間既有其獨自特點 同時相互之間