糖尿病的定義及發(fā)病機制

1、糖尿病的定義及發(fā)病機制,內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院內(nèi)分泌科孫春梅,糖尿病的定義及危害,糖尿病是一組以慢性血糖水平增高為特征的代謝疾病群。高血糖是由于胰島素分泌缺陷(或)胰島素作用缺陷而引起。除碳水化和物外,尚有蛋白質(zhì),脂肪代謝異常。久病可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼,腎,神經(jīng),心臟,血管等組織的慢性進行性病變,引起功能缺陷及衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激時可發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒,高滲昏迷等。本病使患者生活質(zhì)量降低，壽命縮短，病死率增高。

2、因此，應(yīng)積極防治。,糖尿病的定義及危害,糖尿病的病因尚未完全闡明。目前公認(rèn)糖尿病不是單一病因所致的疾病，而是復(fù)合病因的綜合征。發(fā)病與遺傳、自身免疫及環(huán)境因素有關(guān)。從胰島B細(xì)胞合成和分泌胰島素，經(jīng)血循環(huán)到達(dá)體內(nèi)各組織器官的靶細(xì)胞，與特異受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝的效應(yīng) ，在這整體過程中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導(dǎo)致糖尿病。,糖尿病的定義及危害,糖尿病是常見病、多發(fā)病，其患病率正隨著人民生活水平的提高，人口老化，生活方式的改變而迅速增加。據(jù)

3、世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全球目前有超過1.5億糖尿病患者，到2025年這一數(shù)字降增加一倍。1979—1980年我國第一次調(diào)查成人患病率為1%，1994—1995年第二次調(diào)查成人患病率為2.5%，另有糖耐量減低（IGT）者2.5%。估計我國現(xiàn)有糖尿病患者約3千萬，居世界第2位（第1位為印度，第3位為美國），2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病正趨向低齡化，尤其在發(fā)展中國家。近年發(fā)現(xiàn)T2DM在兒童中的發(fā)病率升高。糖尿病已成為發(fā)達(dá)國家中繼心血管疾

4、病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病。對社會和經(jīng)濟帶來沉重的負(fù)擔(dān)。,糖尿病的定義及危害,糖尿病的危害極大，為此衛(wèi)生部早于1995年制定了國家糖尿病防治綱要以指 導(dǎo)全國的糖尿病防治工作，并于2003年11月啟動>的推廣工作。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,糖尿病的病因和發(fā)病機制較為復(fù)雜，至今未完全明了。在不同類型糖尿病之間，其病因不盡相同。即使在同一類型中也各異，存在著異質(zhì)性?？偟膩碚f，遺傳因素和環(huán)境因素共同參與其發(fā)病過程。,糖尿病的發(fā)病機

5、理和自然史,一.1型糖尿病:目前普遍認(rèn)為T1DM的發(fā)生,發(fā)展可分為6 個階段。 (一).  第1期：遺傳學(xué)易感性 人類HLA位于第6對染色體短臂上，是一組密切聯(lián)系的基因群。研 究發(fā)現(xiàn)T1DM與某些特殊HLA類型有關(guān)。,(一).  第1期：遺傳學(xué)易感性,易感基因的研究發(fā)現(xiàn)只能解釋部分T1DM家族的聚集性。在不同種族或不同研究人群中，T1DM易感基因相關(guān)位點間的相互作用不盡相同。此

6、外作為多基因?。ㄓ址Q復(fù)雜病），易感基因只能賦予個體對該病的易感性，但其發(fā)病常依賴于多個易感基因的共同參與及環(huán)境因素的影響。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,（二）. 第2期：啟動自身免疫反應(yīng) 目前認(rèn)為某些環(huán)境因素可啟動胰島B細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，細(xì)節(jié)未明。而病毒感染是最重要的環(huán)境因素之一，已知與T1DM有關(guān)的病毒有柯薩奇B4病毒、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒和腦炎心肌炎病毒等。,（二). 第2期：啟動自身免疫反應(yīng),許多有

7、關(guān)報道主要圍繞動物實驗和一些地區(qū)病毒感染流行后糖尿病患病率增高，以及在糖尿病患者群中某些病毒抗體陽性率或滴定度高于非糖尿病患者群。人類對病毒誘發(fā)糖尿病的易感性受遺傳控制，1型易感基因?qū)μ悄虿〉陌l(fā)生是必需的，病毒感染可直接損傷胰島組織引起糖尿病，也可能損傷胰島組織后誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，進一步損傷胰島組織引起糖尿病。,（二). 第2期：啟動自身免疫反應(yīng),還有報告發(fā)現(xiàn)由于新生兒胃腸道屏障功能還未完善，若出生后用牛奶或牛奶的配方制品喂養(yǎng)，有些兒童

8、以后發(fā)生T1DM的危險性增加。研究表明牛奶中有兩種蛋白即牛白蛋白和酪蛋白，牛白蛋白與胰島細(xì)胞中的一種成分ICA69有同源性，通過分子模擬作用使胰島細(xì)胞失去免疫耐受，酪蛋白有A1和A2兩種，動物實驗也表明加入酪蛋白A1有可能引起糖尿病。此外，用較高熱量的配方 奶粉喂養(yǎng)嬰兒有可能在幼年期引起胰島素分泌升高和胰島B細(xì)胞抗原遞呈作用增加。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,(三)第3期:免疫學(xué)異常 目前認(rèn)為T1DM在發(fā)病之前常經(jīng)過

9、一段糖尿病前期，這時患者的胰島素分泌功能雖然尚維持正常，但由于處在自身免疫反應(yīng)活動期，循環(huán)中會出現(xiàn)一組自身抗體，主要有三種：胰島細(xì)胞自身抗體(ICAs) ,胰島素自身抗體（IAA） ,谷氨酸脫羧酶自身抗體（GAD65) 。,(三)第3期:免疫學(xué)異常,胰島細(xì)胞自身抗體(ICAs)：新診斷的T1DM患者中80%ICAs陽性，在發(fā)病后6個月至3年后，其滴度逐漸降低或消失；新診斷為T2DM患者中，ICAs陽性率僅為1.5—8.3%，這些抗體陽性

10、患者中，半數(shù)以上以后逐漸發(fā)展為需要胰島素治療，實際上可能也是T1DM。 胰島素自身抗體（IAA）：新診斷為T1DM的患者在胰島素治療前IAA陽性率為40—50%；在ICAs陽性的患者中，IAA的陽性率也高；但I(xiàn)AA的測定不能區(qū)分注射胰島素后產(chǎn)生的胰島素抗體。IAA也不是糖尿病患者體內(nèi)的特異性抗體。它還可出現(xiàn)于胰島素自身免疫綜合征和自身免疫性甲狀腺病的患者中。 谷氨酸脫羧酶自身抗體（GAD6）：新診斷的T1DM患者

11、中GAD65陽性率為60—96%，且更具敏感性，特異性強，持續(xù)時間長，有助于區(qū)分1型和2型患者，并提示應(yīng)盡早應(yīng)用胰島素治療。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,（四) 第4期：進行性胰島B細(xì)胞功能喪失 這一期的長短在不同病例差異較大，通常先有胰島素分泌第1相降低，以后隨著B細(xì)胞數(shù)量減少，胰島分泌功能下降，血糖逐漸升高，最終發(fā)展為臨床糖尿病。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,（五)  第5期：臨床糖尿病

12、 此期患者有明顯高血糖，出現(xiàn)糖尿病的部分或典型癥狀。在胰島的病理學(xué)改變上，胰島細(xì)胞主要剩下分泌胰升糖素的A細(xì)胞，分泌生長抑素的D細(xì)胞和分泌胰多肽的PP細(xì)胞，只有殘存少量B細(xì)胞（約剩10%）分泌少量胰島素。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,(六) 第6期： T1DM發(fā)病后數(shù)年，多數(shù)患者胰島B細(xì)胞完全破壞，胰島素水平極低，失去對刺激物的反應(yīng)，糖尿病的臨床表現(xiàn)明顯。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,二.2型糖尿病:

13、 T2DM有更明顯的遺傳基礎(chǔ)。在發(fā)病年齡 、發(fā)病機制 和治療上均有不同。其危險因素包括老齡化，現(xiàn)代社會西方生活方式（體力活動減少，超級市場高熱量方便食品，可口可樂化等）以及肥胖。目前認(rèn)為T2DM的發(fā)生、發(fā)展可分為4個階段。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,（一）遺傳易感性： 多年來，通過一系列研究包括孿生子的發(fā)病共顯性研究，家族聚集發(fā)病情況，高患病率人群患病情況調(diào)查以及有相同環(huán)境條件的不同種族發(fā)病情況調(diào)查，一致認(rèn)為T2D

14、M有較強的遺傳傾向，但細(xì)節(jié)未明。普遍認(rèn)為它不是一個單一疾病，可由多基因變異引起，在病因和表現(xiàn)型上均有異質(zhì)性，臨床上所見的T2DM病例可能是一個混合群。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,（一）遺傳易感性： 此外，其發(fā)病也與環(huán)境因素有關(guān)，包括人口老齡化，營養(yǎng)因素，中心性肥胖（又稱腹內(nèi)型或內(nèi)臟型肥胖），體力活動不足，都市化程度，子宮內(nèi)環(huán)境以及應(yīng)激，化學(xué)毒物等。子宮內(nèi)環(huán)境不良可致胎兒體重不足，而低體重兒在成年后發(fā)生糖尿病及胰

15、島素抵抗的機會大增。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,（一）遺傳易感性： 此外，“節(jié)約基因型”學(xué)說認(rèn)為，人類在進化、生存斗爭中，逐漸形成“節(jié)約基因”，使人在食物不足的環(huán)境下節(jié)約能量，以適應(yīng)惡劣環(huán)境，當(dāng)食物充足時，此基因繼續(xù)起作用，過多能量堆積使人肥胖，致胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗，成為誘發(fā)糖尿病的潛在因素之一。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,（二）胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞的功能缺陷： 胰島素抵抗是指機體對一

16、定量胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計正常水平的一種現(xiàn)象。 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷(包括兩者的相互作用)是T2DM發(fā)病機制的兩個要素，在不同患者兩者的程度有差別。在同一患者的不同時候兩者的程度也有波動，兩者在T2DM發(fā)生前多年即已存在。,（二）胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞的功能缺陷：,胰島素抵抗可引起一系列后果，由于胰島素對其靶細(xì)胞組織的生理效應(yīng)降低，胰島素介導(dǎo)下骨骼肌、脂肪組織對葡萄糖的攝取、利用或儲存的效力減低。同時對肝

17、葡萄糖輸出（HGO）的抑制作用減弱，HGO增加，為克服這些缺陷，胰島B細(xì)胞代償性分泌更多胰島素（高胰島素血癥）以維持糖代謝正常。但隨著病情進展，仍然不能使血糖恢復(fù)正常的基礎(chǔ)水平，最終導(dǎo)致高血糖。,（二）胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞的功能缺陷：,另一變化是胰島素分泌異常。正常人靜脈注射葡萄糖所誘導(dǎo)的胰島素分泌呈雙峰，早期分泌高峰（第一相）出現(xiàn)在頭10分鐘，隨后迅速下降，如繼續(xù)維持滴注葡萄糖，在隨后的90分鐘逐漸形成第二個高峰，胰島素分泌率持續(xù)增

18、長，達(dá)平頂后維持一段時間。T2DM患者胰島素分泌反應(yīng)缺陷，第一分泌相缺失或減弱，第二個胰島素高峰延遲，并維持在較高濃度而不能恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，因而有些患者在此階段可出現(xiàn)餐后低血糖。隨著病情進展，血糖可逐漸升高。,（二）胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞的功能缺陷：,開始時，餐后高血糖刺激的胰島素水平升高能使空腹血糖恢復(fù)正常，但隨著胰島B細(xì)胞功能缺陷的發(fā)展，會發(fā)展為空腹高血糖。持續(xù)高血糖的刺激促進高胰島素血癥的發(fā)展，使胰島素受體數(shù)目下降和（或）親和力降

19、低，加重胰島素抵抗。也有一些病例，隨著嚴(yán)重高血糖的發(fā)展，血胰島素水平下降，胰島素抵抗和B細(xì)胞功能缺陷哪一個為原發(fā)，以及基因缺陷在這種情況下的作用目前尚未完全明了。目前大多數(shù)認(rèn)為胰島素抵抗早已存在，但B細(xì)胞缺陷不能代償時才出現(xiàn)T2DM。,（二）胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞的功能缺陷：,有研究指出，從血糖升高至出現(xiàn)臨床癥狀的期間平均長達(dá)7年。此期間對糖尿病的初級預(yù)防很重要。生活方式改變，均衡飲食，提倡體力活動，改變不良環(huán)境因素均有助于延緩糖尿病的

20、發(fā)生，降低患病率。,糖尿病的發(fā)病機理和自然史,（三）IGT和IFG： IGT（糖耐量減低）是葡萄糖不耐受的一種類型，現(xiàn)普遍將其視為糖尿病前期。 IFG（暫譯為空腹血糖調(diào)節(jié)受損）指一類非糖尿病性空腹高血糖，其血糖濃度高于正常，但低于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,（三）IGT和IFG：,IGT和IFG兩者均代表了正常葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病高血糖之間的中間代謝狀態(tài)。 兩者有不同的患病率、發(fā)病機制和病理生理。

21、 正?？崭寡堑木S持取決于有足量基礎(chǔ)胰島素分泌能力，以及肝對胰島素足夠的敏感性以控制肝葡萄糖輸出。這種代謝機制異常則表現(xiàn)為IFG。,（三）IGT和IFG：,在糖負(fù)荷（口服葡萄糖耐量試驗）過程中，對碳水化合物吸收的正常反應(yīng)是既要抑制HGO，又要加強肌肉和肝對葡萄糖的攝取。這需要胰島素的釋放迅速增加，以及肝和肌肉對胰島素有足夠的敏感性。IGT與外周組織胰島素抵抗有關(guān)，尤其在骨骼?。ú秃笃咸烟寝D(zhuǎn)移后的主要儲存部位）。