b型糖尿病發(fā)病機制和治療

1、2型糖尿病發(fā)病機制和治療,2型糖尿病的發(fā)病機制 ─β細胞功能衰退和胰島素抵抗β細胞功能衰退是2型糖尿病發(fā)生和進展的主驅動力 2型糖尿病的治療原則　　 教育、飲食、運動、藥物、監(jiān)測 早期、長期、綜合、系統(tǒng)、個體化,2型糖尿病致病因素 ─ 哪些人容易患2型糖尿病？,缺乏運動,年齡：中老年,遺傳易感性,肥胖者,分娩過重嬰兒（4公斤或以上）的母親,,正常糖代謝,,,,,,,,血糖的來

2、龍去脈,血糖的來源碳水化合物的消化、吸收（血糖的主要來源）肝糖原的分解（空腹血糖的直接來源）血糖的去路氧化分解功能（血糖的主要去路）合成糖原（糖的存儲形式）轉化為脂肪和非必需氨基酸血糖過高從尿液排出,血糖的調節(jié),正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內波動,血糖的調節(jié),,正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內波動,Polonsky, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,血糖的調節(jié),激素降糖

3、激素胰島素升糖激素胰高血糖素腎上腺糖皮質激素腎上腺髓質激素：腎上腺素、去甲腎上腺素生長激素甲狀腺素器官肝臟、神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng),正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內波動,2型糖尿病根本病因：胰島素抵抗和?-細胞功能不全,De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667–687.,胰島素的結構,胰島素的生物合成,胰島素結構基因,,MRNA,前胰島素原(109個氨基酸),翻譯,胰島素原(86個氨基

4、酸),內質網,折疊,鋅-胰島素原六聚體,鋅-胰島素六聚體,胰蛋白酶、羧肽酶,高爾基體,,,酶,,,C肽(31個氨基酸),胰島素原的降糖活性遠低于胰島素，但是實際測定總很難區(qū)分開。2型糖尿病胰島素原的水平過高而真正有降糖作用的胰島素并不充足。,高爾基體,胰島素的分泌,,胰島素的代謝作用,朱禧星. 現代糖尿病學 第一版 35.,胰島素的非代謝作用,Dandona P, et al. Circulation, 2005, 111:1448

5、-1454,胰島素的分泌曲線,,胰島素濃度（?U/mL),15,30,45,60,90,120,150,180,50,100,150,200,250,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非糖尿病肥胖者,2型糖尿病,正常人,1型糖尿病,0,時間（小時）,朱禧星. 現代糖尿病學 第一版 35.,2型糖尿病致病機制─ 胰島素分泌缺陷,胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應第一時相反應減弱、消失第二時

6、相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜Ω哐嵌匀詾椴蛔愕诙A段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉為失代償狀態(tài),1997 Backwell Science Ltd.,,胰島素分泌波動小而不規(guī)則 缺乏進餐后第一時相胰島素分泌應答 餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低 兩餐間不能恢復到基礎狀態(tài) 胰島素原分泌在早期增加 晚期胰島素的分泌缺乏,2型糖尿病患者胰島素分泌特點,胰島素抵抗 ─ 靶

7、組織對循環(huán)胰島素反應的降低,朱禧星. 現代糖尿病學 第一版 35.,Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes

8、 Center, Minneapolis, 2000.,胰島素抵抗與?細胞功能紊亂在2型糖尿病進程中作用,糖代謝受 損,,血漿葡萄糖(mg/dL),,,,,,,,,,,50 –,100 –,150 –,200 –,250 –,300 –,350 –,0 –,50 –,100 –,150 –,200 –,250 –,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病進程（年）,相關功能(%),空腹血糖,,,,,,正常,糖　

9、尿　病,血糖失控,胰島素抵抗,,,,,餐后血糖,胰島素分泌（β細胞功能）,,,臨床確診糖尿病,,,Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機制 1997；131~156,,,胰島素 敏感性,胰島素 分 泌,大血管病變,30% 50% 50% 50%

10、 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100%,2型糖

11、尿病 糖耐量低減 血糖代謝受損 正常糖代謝,,,,2型糖尿病的發(fā)病機制─ 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷,2型糖尿病的發(fā)病機制中誰主沉浮？,,β細胞功能衰退 ─2型糖尿病發(fā)生和進展的主驅動力,Bagust A, Beale S. QJM 2003;96:281–8.,,,60,50,40,30,20,10,0,,–15,–10,–5,0,5,10,β-細胞功能 (HOMA %B),診斷糖尿病的時

12、間 (年),,,,,,,,,,,,緩慢減退階段~2%/年,快速減退階段~18%/年,,,,,,,,,,,,,,多因素促使β細胞功能衰退,,高血糖(葡萄糖毒性),蛋白糖化,胰島素抵抗,脂毒性,,,,GLK 和其他 MODY變異,,細胞凋亡?,,LADA,,胰淀粉樣變,,,,Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.,?-細胞,糖尿病的綜合治療,早

13、期治療；長期治療；綜合治療；系統(tǒng)治療；個體化治療,胰島移植基因治療,,糖尿病的飲食治療,《中國居民膳食指南》,飲食治療原則,總量控制多樣化多飲水，少喝酒定時定量進餐，與用藥時間匹配飲食量，勞動強度，藥量三者匹配可分餐，以降低餐后血糖貴在堅持平衡膳食,飲食處方,一、計算您需要的能量：? 以身高為基礎 理想體重（kg）＝［身高（cm ）－100］×0.9

14、 或 ＝ 身高（cm ）－105? 兼顧體能消耗 根據平時的體能消耗，選擇所需能量,衡量肥胖程度,能 量 計 算,每公斤理想體重所需的熱能（千卡）,谷類,乳類,水果,蔬菜,肉類,油脂,簡易食物交換,飲食秘訣,粗 糧 豆 ，菜 果 奶；肉 魚 蛋 ，細 安 排；食 多 樣 ，求 均 衡；免 饑 餓 ，纖 維 增；淡 食 益 ，高 粱 損；選 水 果 ，餐 前 進。,糖尿病的運動治療,降低血糖提高胰

15、島素敏感性降低血脂減輕體重改善機體各系統(tǒng)生理功能,運動三步曲,序幕（熱身期） 5-10分鐘 發(fā)展和高潮　　　　　?。ㄓ醒踹\動期） 30-60分鐘 尾聲　　　　　　　　　　　　　　（放松期） 　　　　　　　　　　　　　　　5-10分鐘,,,,,,運動三法則,持之以恒、量力而行、循序漸進,新的治療藥物層出不窮,? 胰島素分泌,磺脲類/氯茴苯酸類,,? 碳水化合物分解/吸收

16、,?-糖苷酶抑制劑,,,? 胰島素抵抗,噻唑烷二酮,1Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40.2Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309–329.,2型糖尿病的口服降糖藥,,Nature Medicine 2006，12（

17、1），75－80,全球口服降糖藥市場的發(fā)展趨勢,口服降糖藥的選擇 ─ 總結,Caulfield MT, O’Brien KD. Clin Diabetes. 2002;20:81-84.Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:909-933.Bell DSH. South Med J. 2002;95:24-29.Nathan DM. N Engl J Med. 2

18、002;347:1342-1349.,2024/2/9,,,,,,,不同胰島素的藥效動力學,時間（小時）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,特慢效胰島素鋅懸液,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、,,,,,,,,4.03.02.01.00,24201612840,0 4 8 12 16 20 24,mg/kg/min,mmol/kg/min,NPH,,,胰島素皮下注射,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,1型糖尿病n＝20,甘精胰島素,胰島素泵持續(xù)皮下輸注,,2024/2/9,各種胰島素的作用時間,時間（

20、小時）,正規(guī)胰島素，6-10 h,,NPH（中效低精蛋白鋅胰島素 ）, 10-20 h,,,,,,,,門冬、賴脯、谷賴胰島素（短效／速效）， 4-6 h,甘精胰島素, 24 h,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,0,長效胰島素，16-20 h,,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,相對胰島素作用,*P

21、=.011 磺脲類 ? 胰島素 vs 單獨胰島素; ?P<.00011 胰島素或磺脲類 ? 胰島素 vs 傳統(tǒng)血糖控制策略; ?P=.0066 磺脲類 ?胰島素 vs 單獨用胰島素.,中位數 A1C (IQR): 7.6% (6.8-8.7) 7.1% (6.2-8.0)? 6.6% (6.0-7.6)??,胰島素在2型糖尿病中的作用,胰島素有助于控制達標,Wrigh

22、t A et al. Diabetes Care. 2002;25:330-336.,胰島素在2型糖尿病中的作用─ 提高胰島素的敏感性,基礎,57,80,53,87,40,67,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,Garvey,Andrews,Scarlett,,,胰島素后,,,,,Scarlett, et al. Diabetes Care. 1982;5:353-363; Andrews, et al. Diab

23、etes. 1984;33:634-642; Garvey, et al. Diabetes. 1985;34:222-234.,早期強化治療有利于糖尿病“逆轉”,胰島移植,,適應證1型糖尿病合并終末期腎臟疾病，接受或準備接受腎移植對于沒有腎功能衰竭的患者，應為經常發(fā)生嚴重急性代謝并發(fā)癥的情況或精神障礙不能正常使用胰島素治療的人禁忌 嚴重心臟病嚴重的精神障礙，依從性差或酗酒感染活動期或患有惡性腫瘤體重大于理想體重25％以

24、上有內源性胰島素分泌的證據，如2型糖尿病吸煙妊娠期或準備妊娠,ADA(1992)Position statement on pancreas transplantation for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 15:1673,葡萄糖調節(jié)胰島素的分泌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖,葡萄糖,G-6-P,代謝,信號,GLU

25、T-1,Hexokinase,,,,,,,,,,,“偽”?細胞,,1. PROINSULIN cDNA2. GLUT-2 cDNA3. GLUCOKINASE cDNA4. HEXOKINASE ANTISENSE,GLUT-2,Glucokinase,,胰島素原,多基因治療,普及糖尿病教育,多 學 一 點 兒 ─── 重視糖尿病教育 少 吃 一 點 兒 ─── 重視飲食管住嘴 勤 動 一 點 兒 ─── 重視運動邁開腿放