型糖尿病治療新藥物

1、2型糖尿病治療新藥物,糖尿病的發(fā)病率越來越高,2002年全國營養(yǎng)調(diào)查（18歲以上人口）,采用多階段分層整群隨機抽樣法，共測定18歲以上人群血糖52416人，糖尿病診斷參照1999年國際糖尿病聯(lián)盟標準,李立明, 等. 中華流行病學(xué)雜志, 2005, 26: 478-484.,我國大城市20歲以上人群糖尿病患病率已達6.37%,2007年6月~2008年5月中國20歲以上成年人糖尿病患病率已達到9.7%!,患病率（%）,Wenying Y

2、ang, NEJM 2010;362:1090-101,中國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高,患病率（％）,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會慢性并發(fā)癥調(diào)查組. 1991~2000年全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報2002; 24: 447-51.,中國2型糖尿病患者 HbA1c 達標率,,,中國糖尿病健康管理調(diào)查 2004華北、華南、華東、華西和東北5 個地區(qū)49 家市級中心醫(yī)院參與分析的患者 22

3、48 例,中國糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國18個城市60家醫(yī)院登記治療超過12個月的糖尿病患者參與分析的患者 2702 例,Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45,潘長玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004,達標率（%）,,,,,,,,25.9%,,,,29.5%,,,,44.6%,,,,,,,0,10%,20%,30%,40%,50%,,,,,,<6.5%,6

4、.5 - 7.5%,>7.5%,,達標率（%）,,,,,26.8%,28.3%,,,,,,,0,10%,20%,30%,40%,50%,,,,,,<6.5%,< 7.0%,>8%,,41.1%,平均HbA1c：7.6%,平均HbA1c：7.7%,UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1c,HbA1c每降低1%,危險降低(P<.0001),,1%,糖尿病相關(guān)死亡,心肌梗死,微血管并發(fā)癥,截肢或因為外周動

5、脈疾病死亡,相對危險,N=3642,UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 50–54 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. St

6、ratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素（a細胞）,肝臟中葡萄糖產(chǎn)生,肌肉、脂肪攝取葡萄糖,胰島素抵抗,高血糖,肝臟,胰 腺,脂肪,肌肉,肝臟,胰島素（β細胞）,各類藥物降糖療效,Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.最新

7、ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008,雙胍類：二甲雙胍,?優(yōu)點減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS),?缺點乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達到50%不耐受達到4%禁忌癥： 腎功能損害 心衰需要藥物治療 缺氧狀態(tài),,,腎功

8、能不全,二甲雙胍以原形由腎臟排泄,二甲雙胍在體內(nèi)聚集,乳酸性酸中毒,腎功能不全患者禁用二甲雙胍,二甲雙胍,,,胰島素增敏劑通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來提高胰島素的敏感性改善ß細胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險小對高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益,噻唑烷二酮增敏劑類,PPAR?激動劑,基因轉(zhuǎn)錄,,,PPAR?,,,RXR,,,,,,,,,,,,,蛋白合成,,噻唑烷二酮類(TZD)的作用機

9、制,增加對胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放,屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān),噻唑烷二酮類：生物效應(yīng),● 加速脂肪細胞分化● 增加游離脂肪酸的攝取及儲存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪● 降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位）● TNF-a表達減少

10、● 不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑,,,TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留,水鈉潴留,水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險,與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！,,血管擴張,機制不明,直接血管活性效應(yīng),毛細血管內(nèi)皮細胞通透性,激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運轉(zhuǎn)通道,胰島素促泌劑發(fā)展歷程,,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世紀50年代開始用于臨床,20世紀60年代開始用于臨床,20世紀90年代初期用于臨床,20世紀90年代后期開始用于

11、臨床,,,,,非SU胰島素促泌劑,胰島素促泌劑： 磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物,增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠ß細胞功能減少糖化血紅蛋白1%-2%用量 磺脲類：1—2次/天 格列奈類、苯丙氨酸衍生物：3次/天體重增加、過敏、低血糖,磺脲類藥物,禁忌癥 已知對該藥物有低血糖反應(yīng) DKA(酮癥酸中毒) 1型糖尿病推

12、薦的劑量范圍 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控釋片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次給藥調(diào)整劑量 如有需要每周一次(取決于作用機制),不同長效制劑（一天一次）的劑型特點,基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親脂基質(zhì)親水基質(zhì),表殼劑型不溶解表層可滲透表層,動力滲透系統(tǒng)由動力泵控制的釋放系統(tǒng),藥物恒定釋放,,,,藥物可調(diào)節(jié)釋放,藥物延遲釋放,

13、普通長效制劑,半衰期長；有活性代謝產(chǎn)物,有效血藥濃度維持時間延長,,持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）,,,,,,,促分泌劑與SUR1/ Kir6.2的作用,,,瑞格列奈,格列本脲格列美脲,D860格列齊特 那格列奈格列吡脲 米格列奈,,,,,B,T,,,,,磺脲類藥物的藥理作用——共性,,,,,,,通過胞吐分泌胰島素,,去極化,KATP 通道關(guān)閉,,,,通道打開,Ashcroft, Gribble, Diabetolo

14、gia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,,瑞格列奈,適應(yīng)癥 單一療法 聯(lián)合其他口服藥治療用法用量 藥片規(guī)格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始劑量 未使用過口服藥：每餐前0.5mg 使用過口服藥物：每餐前30分鐘1-2mg1-2周可見最大藥效,那格列奈,D-苯丙氨酸衍生物刺激ß細

15、胞分泌胰島素 迅速 持續(xù)時間短 依賴葡萄糖水平餐時服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,a糖苷酶抑制劑,延遲CHO消化、吸收餐時碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃腸脹氣肝酶升高（少見）DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍,口服降糖藥無法避免的繼發(fā)失效,年度損失（%yr）,

16、通過體內(nèi)平衡評估（HOMA-B）基于一項為期6個月、重復(fù)測量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443,2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn),肝臟葡萄糖生成增加,胰高血糖素分泌增加,胰島素抵抗,受損的腸促胰島素效應(yīng),1.GLP-1分泌減少2.受損的GIP反應(yīng),胃排空率增加,胰島素和胰淀素分泌減少,,,,,,,“Gut-derived factors that increas

17、e glucose-stimulated insulin secretion”In ● cre ● tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,新的治療方法Incretin,腸促胰島激素,腸促胰島激素效應(yīng),Nauck et al. Diabetol

18、ogia 1986;29:46–52,,,,IR-胰島素（mU/l）,80,60,40,20,–10,–5,60,120,180,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,*,時間（分）,,腸促胰島激素作用,,,胰島素效應(yīng),血漿葡萄糖（mmol/l）,,–10,–5,60,120,180,,,,,,

19、10,,,時間（分）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,0,,15,血漿葡萄糖,,,口服糖負荷（50 g/400 ml）,靜脈葡萄糖輸注,雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注,,,,90,0,,180,270,血漿葡萄糖（mg/dl）,,*,,*p ≤ 0.05。8例健康志愿者,腸促胰島激素: GLP-1和GIP,由遠端消化道L細胞分泌 (回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放

20、以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動物模型及離體人類胰島中增強?細胞增殖和存活,由近端消化道K細胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放在胰島細胞系中增強?細胞增殖和存活,,,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素樣肽 1; GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahr

21、33;n B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrin

22、ol 2002;174:233–246.,,GLP-1( DPP-4 抑制劑 )的作用機制,,,活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放,餐前及餐后葡萄糖水平,攝食,胰高血糖素(GLP-1),? 肝糖生成,胃腸道,,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高,,胰島素(GLP-1& GIP),,? 葡萄糖依賴性的,? 葡萄糖依賴性

23、的,胰腺,,,,,失活的GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用,Beta cellsAlpha cells,? 外周組織對葡萄的攝取,,,,GLP-1: 葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者胰島素和胰高糖素水平的作用,葡萄糖,

24、胰高糖素,當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對胰高糖素的分泌抑制作用即減弱,當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對胰島素的分泌刺激作用即減弱,*P<0.052型糖尿病患者（N=10）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,注射,時間,,,pmol/L,20,15,10,5,0,6

25、0,120,180,240,,pmol/L,20,15,10,5,胰島素,2.5,0,0,0,0,0,Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741–744,–30,,,Ca2+,,,,胰島素分泌顆粒,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖依賴性促胰島素分泌機制,,,Na+,,Na+,,K+,,K+,K+,,K+,ATP,,,Na+,,K+,,,K+,,,,,,,,葡萄糖,GLUT2,Ca2

26、+,,Ca2+,,Ca2+,,,,,,電壓依賴性 Ca2+ 通道,KIR,,Vm,胰腺 ß細胞,,,葡萄糖激酶Km= 7-9 mM,,,GLP-1,,,,,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康對照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),,,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖負荷,靜脈葡萄糖輸注,,正常的腸促胰島激素效

27、應(yīng),減弱的腸促胰島激素效應(yīng),IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366.,2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱

28、,,GLP-1在人體中作用,當(dāng)攝取食物時。。。,,?刺激胰島素分泌,?抑制胰高血糖素分泌,?減緩胃排空,?改善胰島素敏感性,?減少食物攝取,長期影響動物實驗證明：促進ß細胞增殖和維持ß細胞功能,腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1

29、):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,腸道GLP-1GIP釋放,無活性GLP-1GIP,進餐,活性GLP-1 GIP,,DPP-4酶抑制劑,DPP-4 酶,,,,,,,,,GLP-1 t1/2=1-2 分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘,DPP-4酶抑制劑的特性,口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多

30、重作用 胰島素釋放具有血糖依耐性 減少肝糖生成 提高外周組織葡萄糖利用 飽腹感 ß細胞的保護/再生/恢復(fù),1.1%,基于腸促胰島激素的治療對實驗動物胰島細胞量的影響,非糖尿病對照,H&E 胰島素（I）胰高血糖素（G） I/G,糖尿病對照,使用西格列汀處理的糖尿病小鼠0.1%,0.4%,空白載體或西格列汀處理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷凍各組的完整

31、胰腺，并對連續(xù)切片進行H&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色（I/G）,動物實驗研究結(jié)果顯示使?細胞與?細胞比例正常增加胰島素陽性?細胞數(shù)量增加胰腺內(nèi)胰島素含量,James Mu et al. Diabetes.2006; 55: 1695-1704,,ß細胞功能隨著時間推移呈進行性下降,ADA/EASD 2008共識 2型糖

32、尿病治療流程圖,Diabetes Care 2008, 31(12),正常胰島素分泌模式,早餐,午餐,晚餐,餐時胰島素分泌,持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素分泌，抑制肝糖原的輸出，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；水平幾乎保持不變；全天約占總量的50% 餐時胰島素分泌，促進葡萄糖的利用和儲存，并抑制肝糖原輸出，控制餐后高血糖；1小時出現(xiàn)胰島素尖銳峰值 ；每餐劑量占全天總量的10%～ 20%,符合生理的胰島素治療方案,胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素釋放

33、基礎(chǔ)加餐時胰島素,,胰島素水平(mU/L),,,時間(h),餐時,餐時,餐時,基礎(chǔ)胰島素需求,,,,餐時胰島素需求,,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,各種胰島素