型糖尿病流行病學(xué)病因及發(fā)病機(jī)理

1、1型糖尿病流行病學(xué)、病因及發(fā)病機(jī)理,1型糖尿病– 分類（WHO1999）,自身免疫性 --胰島b細(xì)胞遭受自身免疫介導(dǎo)的毀損。發(fā)病高峰 在兒童和青春期,但是各年齡均可發(fā)病。大部分 新診斷1型糖尿病存在自身抗體特發(fā)性 --呈1型糖尿病表現(xiàn)而無(wú)明顯病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，見(jiàn)于非 洲和亞洲部分人群,成人遲發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA),屬自身免疫性1型糖尿病起病年齡15歲以上，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)酮癥發(fā)生發(fā)病時(shí)非肥胖胰島b

2、細(xì)胞自身抗體(GAD 抗體，ICA 和/或IAA) 陽(yáng)性多具有1型糖尿病易感基因,1型糖尿病發(fā)病–年齡,6個(gè)月以內(nèi)嬰兒很少發(fā)生1型糖尿病，發(fā)病一般從9個(gè)月開(kāi)始，隨年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率逐漸升高 國(guó)外報(bào)道發(fā)病高峰年齡為12-14歲 我國(guó)11個(gè)地區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示10-14歲達(dá)高峰 成人1型糖尿病流行病資料尚缺,不能反映年齡變化,1型糖尿病發(fā)病率— 季節(jié),春夏季節(jié)發(fā)病率低,冬秋季高,提示環(huán)境因素參與的可能性 一些

3、國(guó)家或地區(qū) 1 型糖尿病發(fā)病呈“流行”趨勢(shì)，是否與傳染病流行有關(guān)?,1型糖尿病發(fā)病率--地域、種族,各種資料顯示不同地區(qū)不同種族發(fā)病率差異很大，最低年發(fā)病率不足1.0/10萬(wàn),最高為36.0/10萬(wàn),相差30多倍在種族發(fā)病中白人兒童發(fā)病率最高,黃種人發(fā)病率最低基因研究-DQA1和DQB1等位基因頻率的不同可能決定了1型糖尿病的分布形式,,部分國(guó)家15 歲以下兒童1型糖尿病發(fā)病率,,,,CHINA ?,DENMARK,中國(guó)兒童1型

4、糖尿病發(fā)病率調(diào)查（WHO Diamond Project),我國(guó)根據(jù)WHO Diamond Project, 對(duì)15歲以下發(fā)病的1型糖尿病進(jìn)行調(diào)查。結(jié)果：1988年到1995年期間我國(guó)兒童1型糖尿病的年發(fā)病率在0.19-1.26/10萬(wàn)，顯著低于歐美國(guó)家同期結(jié)果,,地區(qū),調(diào)查年份（年）,發(fā)病年齡（歲）,年發(fā)病率/10萬(wàn),高發(fā)年齡組（歲）,遼寧 1988-1995 0-14 0.19湖南 1989-1994 0-1

5、4 0.23 10-14山東 1989-1993 0-14 0.36 10-14福建 1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龍江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齊齊哈爾1989-1995 0-

6、14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 1988-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-140.47 (漢族) 1.26(維吾爾族),,中國(guó)兒童1型糖尿病發(fā)病率調(diào)查 （WHO Diamond Project),,1型糖尿病的發(fā)病

7、機(jī)制—免疫損害,胰島出現(xiàn)炎性浸潤(rùn)（胰島炎）組織相容性抗原（HLA)的某些等位基因與1型糖尿病密切相關(guān)出現(xiàn)胰島細(xì)胞自身抗原的抗體,（1）胰島炎,（2）HLA,HLA位于6號(hào)染色體，含有超過(guò)200個(gè)基因，編碼I型和II型分子II型分子基因位于HLA-DP, -DQ, 和 –DR，在巨噬細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞表達(dá),其中DR、DQ位點(diǎn)的基因與1型糖尿病密切相關(guān)I型分子基因位于HLA-A, -B和 –C，也發(fā)現(xiàn)有基因與T1DM相關(guān),易感基因

8、：HLA單倍型 DRB1*0302-DQA1*0301，尤其是與DRB1*0201-DQA1*0501同時(shí)存在時(shí)，糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加10～20倍保護(hù)基因：DRB1*0602-DQA1*0102,我國(guó)1型糖尿病的HLA分型,HLA-DR3頻率占55%，RR為7.89,一般人群中HLA-DR3占14%,說(shuō)明HHL-DR3與T1DM高度相關(guān)(協(xié)和醫(yī)院，1980）,（3）自身抗體,抗谷氨酸脫羧酶抗體（GAD65)：見(jiàn)于60％-80％新診斷的T

9、1DM抗胰島細(xì)胞抗體（IA-2)：見(jiàn)于60％-70％的新診斷患者抗胰島素抗體（IAA)：見(jiàn)于30％-50％發(fā)病年齡輕的患者，在較大年齡發(fā)病的患者中少見(jiàn),檢測(cè)自身抗體的意義,診斷1型糖尿病的標(biāo)志預(yù)測(cè)T1DM的發(fā)?。簺Q定因素為抗體的種類而非抗體滴 度 1型糖尿病的一級(jí)親屬，一種抗體陽(yáng)性者5年發(fā)病率10％，兩種抗體陽(yáng)性者5年發(fā)病率50％，三種抗體 陽(yáng)性者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)60～80％已診斷為2型糖尿病患者中，抗GAD65抗體陽(yáng)性

10、占5％ -10％，抗IA-2抗體陽(yáng)性占2％-4％，這些患者可能實(shí) 際上是T1DM,（4）?細(xì)胞凋亡,正常胰島有巨大的儲(chǔ)備功能,只有胰島細(xì)胞破壞耗竭80%-90%,臨床才出現(xiàn)糖尿病癥狀?細(xì)胞破壞主要是細(xì)胞免疫而非體液免疫的作用CD8＋細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞直接識(shí)別B細(xì)胞表達(dá)的I類HLA分子，殺傷?細(xì)胞CD4＋輔助性T淋巴細(xì)胞識(shí)別巨噬細(xì)胞等提呈的抗原，釋放INF--TNFα等細(xì)胞因子，間接殺傷?細(xì)胞1型糖尿病是一種由T淋巴細(xì)胞介

11、導(dǎo)的，以免疫性胰島炎和選擇性b細(xì)胞損傷為特征的自身免疫性疾病,細(xì)胞免疫導(dǎo)致?細(xì)胞凋亡,1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制— 遺傳因素,1型糖尿病的單卵雙胞胎發(fā)病一致率為30-50%，兄妹積累發(fā)病率20倍于無(wú)家族史人群父親是1型糖尿病對(duì)子孫后代的影響比母親更為顯著迄今發(fā)現(xiàn)與1型糖尿病發(fā)病有關(guān)的基因位點(diǎn)已超過(guò)20個(gè)，其中HLA基因?yàn)橹餍Щ?，其余皆為次效基因沒(méi)有單一基因可直接導(dǎo)致糖尿病,T1DM是多基因、多因素的共同作用結(jié)果,1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

12、— 環(huán)境因素,目前認(rèn)為病毒感染、牛奶蛋白和亞胺及化學(xué)物質(zhì)的攝入是環(huán)境因素的導(dǎo)火索,1型糖尿病發(fā)病環(huán)境因素,病毒 ?細(xì)胞毒性物質(zhì) 其他腮腺炎病毒 苯異噻二嗪 牛奶蛋白風(fēng)疹病毒 噻唑利尿酮 精神應(yīng)激柯薩奇病毒B4和B5 四氧嘧啶不良生活方式巨細(xì)胞病毒 鏈脲霉素腦心肌炎病毒 戊雙咪Vacor (CN-3吡啶甲基 N-P-硝基苯尿素),,,,環(huán)境因素

13、--病毒感染機(jī)理,主要有腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒及柯薩奇B4病毒等致病方式： —病毒進(jìn)入?細(xì)胞，直接迅速破壞 —病毒進(jìn)入?細(xì)胞，長(zhǎng)期直流，使細(xì)胞生長(zhǎng) 速度減緩，壽命縮短 —病毒抗原在?細(xì)胞表面表達(dá)，引發(fā)自身免 疫應(yīng)答，?細(xì)胞遭受自身免疫破壞（分子 模擬引起自身免疫）,Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 8–31,,遺傳易感性,啟動(dòng)加速