ras研究與延緩ckd的進(jìn)展

1、RAAS與CKD的治療進(jìn)展天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院徐延敏,Renin-Angiotensin System,傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，RAS是一個(gè)循環(huán)內(nèi)分泌系統(tǒng)，但是目前越來(lái)越多的研究已經(jīng)顯示，RAS更是一個(gè)心、腦、腎、肺、肝等器官的局部?jī)?nèi)分泌系統(tǒng),它參與很多的病理生理過(guò)程.,,RAS認(rèn)識(shí)的更新--組織RAS,Peptides. 2011; 32: 2141–2150.,心臟組織內(nèi)AngII濃度約為循環(huán)中的5倍,Circulation. 19

2、98; 98: 73-81.,生理狀態(tài)下，心臟組織內(nèi)AngII濃度約為循環(huán)中的5倍，且>75%為心臟自身合成,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：測(cè)定豬血漿和心臟組織中AngII濃度，并通過(guò)左心室內(nèi)輸注125I-Ang I 或 125I-Ang II使血漿和心臟組織內(nèi)125I-Ang I 或 125I-Ang II達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，評(píng)估心臟組織內(nèi)Ang I或Ang II的來(lái)源。,主動(dòng)脈 左心室,,fmol/ml,0.5,1.0,5.0,10,50,1

3、00,,A B C D,,（%）,0,20,40,60,80,100,,,,A, 動(dòng)脈來(lái)源Ang II; B,動(dòng)脈內(nèi)Ang I轉(zhuǎn)化的Ang II; C, 冠脈循環(huán)內(nèi)Ang I轉(zhuǎn)化的Ang II; D, 心臟組織內(nèi)Ang I轉(zhuǎn)化的Ang II；,RASI改善高血壓患者血管重構(gòu)提示RASI對(duì)血管內(nèi)RAS的抑制作用,Hypertension. 2006;48:271-277,2

4、8例高血壓糖尿病患者，在其他降壓藥物（非ARB或BB）的基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受纈沙坦(80-160 mg/d)或阿替洛爾(50-100 mgd)治療1年。取臀部皮下組織中小血管，觀察小血管結(jié)構(gòu)。,*P<0.05 vs 所有其他組;?P<0.05 纈沙坦治療1年后 vs 纈沙坦治療前兩組血壓水平相當(dāng),M/L（%）,AngⅡ,冠心病,心室擴(kuò)張,心力衰竭,,心房顫動(dòng),RAAS激活參與多種心血管病變,,,,,AT1受體介導(dǎo),RAA

5、S激活后，循環(huán)及血管組織AngⅡ水平升高，經(jīng)AT1受體介導(dǎo)，可促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷、平滑肌細(xì)胞肥厚和增生、血管壁纖維組織增生以及阻力血管收縮和重構(gòu)，從而可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的發(fā)生與發(fā)展，導(dǎo)致冠心病發(fā)生,AngⅡ經(jīng)AT1受體介導(dǎo)，可直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化以及心肌重構(gòu)、鈣鉀等離子通道改變，心肌耗氧量增加，促使心房電重構(gòu)，最終促進(jìn)房顫、冠心病等CV疾病的進(jìn)展,心室肥厚與重構(gòu),動(dòng)脈粥樣硬化,Renin-Angiotensin

6、System,腎臟與RAS的關(guān)系1. 機(jī)體RAS對(duì)腎臟的作用（血流動(dòng)力學(xué)作用）2. 腎臟局部RAS的作用，更重要（非血流動(dòng)力學(xué)作用）,,RAS內(nèi)在平衡機(jī)制,Ang 1~7 counterbalance Ang IIACE2 counterbalance ACEAT2 counterbalance AT1 receptor,,,,JCI Vol 115 Sep 2005,血管舒張抗增殖凋亡,AT1受體,血管緊張素原

7、,腎素,Ang I,,,,Ang II,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌,血管完整性 PAI-1,,,,,,,,,,？,,,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,控制血壓和蛋白尿是延緩CKD進(jìn)展的關(guān)鍵,降低血壓降低蛋白尿微量白蛋白尿大量蛋白尿,降低ESRD危險(xiǎn)降低心血管并發(fā)癥預(yù)防死亡,最終目標(biāo),治療靶點(diǎn),,,血壓和蛋白尿是

8、延緩CKD進(jìn)展的關(guān)鍵,◆干預(yù)機(jī)體的RAS ◇控制血壓◆干預(yù)腎臟局部的RAS ◇降低尿蛋白 ◇抑制細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 ◇抑制細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生或促進(jìn)降解,全身血壓（＋＋＋） 腎小球毛細(xì)血管跨膜壓（＋） 足突細(xì)胞功能（＋） 腎小球毛細(xì)血管慮過(guò)膜通透性（＋＋） 腎小球慮過(guò)膜電荷（？） 蛋白在系膜細(xì)胞中穿行性（＋）,RAS抑制劑對(duì)形成蛋白尿因素的影響,,血壓和蛋白尿達(dá)標(biāo)抗高血壓聯(lián)合用藥的差異,,首

9、選ARB/ACEI最佳降壓劑量如氯沙坦100mg,利尿劑,CCB,?阻滯劑,聯(lián)合ACEI/ARB,增加ARB/ACEI劑量至最大耐受劑量,,,,,,+,+,+,+,+,血壓達(dá)標(biāo),,蛋白尿達(dá)標(biāo),,,,,,,0,50,100,150,50,0,6,12,18,24,30,36,*,*#,*,*,*,*,*,*,＃,＃,時(shí)間（周）,◆ MAP■ 蛋白尿,P<0.05 vs 基礎(chǔ)值＃ P<0.05 vs 前一劑量,L

10、aveman GD, et al. AJKD 2001；38：1381,氯沙坦治療非糖尿病CKD的腎保護(hù)劑量,與基線的變化%,291例2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者為期24周的研究,Viberti et al. Circulation 2002;106:672–8,纈沙坦降低2型糖尿病患者微量白蛋白尿，顯著優(yōu)于氨氯地平,,*p<0.05 vs 160 mg; **p=0.021 vs. 160 mg;,Hollenberg N

11、K, et al. J Hypertens 2007;25:1921?6,–25%,–57%,–66%*,30周時(shí)BP<130/80mmHg患者的UAER較基線的中位變化 (%),12%,19%,30周時(shí)UAER<20 ?g/min 的患者比例 (%),24%**,391例高血壓合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者為期30周的研究,n=32,n=32,n=44,n=130,n=130,n=131,大劑量纈沙坦更強(qiáng)效降低白蛋白尿

12、,纈沙坦160 mg,纈沙坦320 mg,纈沙坦640 mg,纈沙坦160 mg,纈沙坦320 mg,纈沙坦640 mg,,ARB延緩CKD進(jìn)展獨(dú)具優(yōu)勢(shì),◆唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)可顯著降低ESRD危險(xiǎn)的ARB ---LIFE研究◆氯沙坦降低ESRD危險(xiǎn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)于各種人群 ◇各種蛋白尿基線水平 ◇腎功能的各個(gè)階段 ◇亞洲人群獲益更多,月,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,,,,,,0,1

13、0,20,30,,,,,安慰劑+常規(guī)治療,氯沙坦+常規(guī)治療,P (+ CT),L (+ CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28%P=0.002,RENAAL研究,氯沙坦唯一經(jīng)大型臨床研究證實(shí)可顯著降低ESRD危險(xiǎn)的ARB,ESRD發(fā)生率%,蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率

14、計(jì)算,氯沙坦顯著降低蛋白尿特點(diǎn)：,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345(12):861–869.Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿與基線的變化%,0,12,24,36,48,–60,–40,–20,0,20,40,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,35%P<

15、0.001,安慰劑+常規(guī)治療,科素亞+常規(guī)治療,起效迅速持續(xù)有效,顯著降低日本人群發(fā)生蛋白尿者比例,*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. ?參照組,糖尿病和非糖尿病患者治療后，發(fā)生蛋白尿的患者比例顯著降低,Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007; 30: 807-814,0,6,12,24,36,48,60,0,10,20,30,40,50,

16、1,5767,357,8923,003,8873,720,7303,337,6933,076,4141,977,102490,蛋白尿陽(yáng)性的患者比例(%),非糖尿病患者,糖尿病患者,糖尿病患者,非糖尿病患者,月,ACEI/ARB腎臟保護(hù)的臨床對(duì)比研究,證實(shí)ARB/ACEI腎臟保護(hù)作用相當(dāng),ARB的耐受性顯著優(yōu)于ACEI,Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S71-76,不良

17、事件發(fā)生率%,P?0.002,P=0.001,P=0.001,Renal Renin-Angiotensin System,◆ 近端腎小管液和腎間質(zhì)中AngII濃度比血循環(huán)中高約100倍，腎小管上皮細(xì)胞能分泌AngII，常規(guī)劑量ACEI可降低血循環(huán)中AngII濃度，是否對(duì)腎臟局部AngII水平具有影響？有多大影響？,什么是ARB的最佳腎臟保護(hù)劑量？何種劑量的ARB對(duì)腎臟局部的RAS才具有較強(qiáng)的干預(yù)作用？,◆目前臨床上ACEI已有十

18、幾種，影響ACEI藥效的關(guān)鍵因素有生物利用度、血漿半衰期、組織分布和貯留等?！舾深A(yù)局部RAS，應(yīng)選擇組織親和力高的ACEI，常規(guī)劑量的ACEI能有效降低循環(huán)中Ang II。,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,(一) 化學(xué)分類：◇聯(lián)苯四唑類: Losartan Candesartan Irbesartan Tasosartan◇非聯(lián)苯四唑類: Eprosartan Telmisartan

19、◇非雜環(huán)素: Valsartan(二) 基本特點(diǎn)：◇親和力：與AII受體結(jié)合◇選擇性：對(duì)AII-AT1受體有親和力◇特異性：僅影響AII受體，對(duì)多巴胺、5-HT受體無(wú)影響◇藥效：抑制由AII引起的功能性反應(yīng),血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑藥代學(xué),Blood pressure-independent effects Of ARB:,Losartan：尿酸Valsartan：性功能Telmisartan：代謝綜合征,

20、Unique? Common?,Effects of telmisartan and losartan on insulin resistance in hypertensive patients with metabolic syndromeHypertens Res, 2007,30(1)49-53Angiotensin type-1 receptor blockade with losartan increases ins

21、ulin sensitivity and improves glucose homeostasis in subjects with type 2 diabetes and nephropathy Nephrol Dial Transplant. 2007 Jul;22(7):1943-9,Do all angiotensin II type 1 receptor blockers have the same beneficial e

22、ffects? Br J Pharmacol, 2007 Jun 18,*均值（95％ CI）， ? P<0.05， ?§ P＝0.05,Andersen S, et al. NDT 2002；1413-1418,,,氯沙坦治療1型DN的腎保護(hù)劑量,,,,相對(duì)危險(xiǎn)性下降終點(diǎn)事件 所有患者　　　　亞裔人群 (N=1513) (N=252)主要復(fù)合終點(diǎn)　

23、　 ↓ 16% ↓ 35% 血清肌酐加倍　 ↓ 25% ↓ 26%ESRD ↓ 28% ↓ 38%蛋白尿 ↓ 35%

24、 ↓ 47%氯沙坦100 mg/天患者比例 71.2% 70.9%,,,,,氯沙坦100mg對(duì)于2型DN的保護(hù)作用循證證據(jù)最充足,有效阻斷腎內(nèi)RAS需要較大劑量腎內(nèi)局部RAS活性?AT1受體表達(dá)改變超大劑量ARB可逆轉(zhuǎn)腎小球硬化降低PAI-1，促進(jìn)ECM降解抑制炎癥反應(yīng)，減少ECM沉積,超大劑量ARB的腎臟保護(hù)作用,腎小球硬化概念的轉(zhuǎn)變,腎小球硬化是慢性腎臟病進(jìn)展不可改變的后果

25、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）增加毛細(xì)血管腔阻塞腎小球硬化是可以調(diào)節(jié)的動(dòng)力學(xué)進(jìn)展過(guò)程 腎小球硬化逆轉(zhuǎn) 細(xì)胞外基質(zhì)減少：合成減少，降解增加 毛細(xì)血管重構(gòu)：新生毛細(xì)血管袢替代硬化節(jié)段,腎小球硬化逆轉(zhuǎn)機(jī)制圖解,5/6腎去除大鼠（NX）30天后分成4組分組前血壓與蛋白尿相同NX＋V(n＝26) 對(duì)照組，只用自來(lái)水NX＋L50(n=25) 氯沙坦50mg/kg/d 常規(guī)劑量NX＋L500(n＝22) 氯沙坦5

26、00mg/kg/d 超大劑量NX＋HH(n=23) 肼苯噠嗪24mg/kg/d 雙氫克尿塞6mg/kg/d 使血壓降至L500組同等水平,殘腎模型用超大劑量氯沙坦獲得更好的腎保護(hù)作用,NX+V*aNX+HH*adNX+L50aNX+L500*abcSham,超大劑量氯沙坦更有效降低蛋

27、白尿,* 與治療前比 P<0.05 a 與假手術(shù)組比 P<0.05 b 與NX＋V組比P<0.05 c 與NX＋L50組比P<0.05d 與NX+L500組比P<0.05,mg/24h,GSI,a,a b,a b,acd,a b e,,,,,,,,,a與假手術(shù)組比P<0.05 b與NXpre組比P<0.05c與NX+V組比P<0.05

28、 d與NX＋L50組比P<0.05e與NX+L500組比P<0.05,超大劑量氯沙坦更有效減少腎小球硬化指數(shù),Fujihara, et al. Kidney Intern, 2005; 67：1913,Cells/mm2,a,a b,a,ac,a b e,,,,,,,,,,,a與假手術(shù)組比P<0.05 b與NXpre組比P<0.05c與NX+V組比P<0.05 d

29、與NX＋L50組比P<0.05e與NX+L500組比P<0.05,Fujihara, et al. Kidney Intern, 2005; 67：1913,超大劑量氯沙坦更有效減少腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),老年（18個(gè)月）SD大鼠給予大劑量氯沙坦（5mg/kg/d）治療6個(gè)月后的效果,結(jié)論：ARB逆轉(zhuǎn)老年大鼠腎小球和血管硬化。機(jī)制是調(diào)節(jié)皮質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn) 換，抑制PAI－1表達(dá),Ma Lijun, et al.

30、 Kidney Intern 2000，58：2425-2436,大劑量氯沙坦逆轉(zhuǎn)腎小球硬化與PAI-1減少有關(guān),起始降壓劑量,推薦腎保護(hù)劑量,降壓最佳劑量,,氯沙坦50mg,氯沙坦100mg,氯沙坦??mg,腎保護(hù)最佳劑量,降低血壓 ++++ +++++ +++++降低蛋白尿 ++

31、 ++++ +++++改善腎小球硬化 ++ +++ ++++安全性 +++++ +++++ ++++性價(jià)比

32、 ++ ++++ +,,合理使用ARB，優(yōu)化腎臟保護(hù),,,,15 21 19,綜合評(píng)分,RAS阻斷劑與CKD治療,* 早期* 足量* 長(zhǎng)程* ACEI與ARB聯(lián)合,完全的RAS阻斷應(yīng)該是ACEI與ARB聯(lián)合應(yīng)用,Aliski

33、ren, the first renin inhibitor for treating hypertension: reactive renin secretion may limit its effectiveness,Am J Hypertens. 2007 May;20(5):587-97,six clinical trials, involving 5,000 patients with mild to moderate hyp

34、ertension indicated that this first of a new class of orally active antihypertensive drugs is no more effective than ACEIs, ARBs, or diuretics for lowering blood pressure.,The starting dose is 150 mg, 300 mg is usually m

35、ore effective, but 600 mg is no better than 300 mg. Aliskiren in combination with a diuretic appeared to lower blood pressure more than an aliskiren-ARB combination, but still failed to control blood pressure (<140/90

36、) in 50% of the patients.,Although aliskiren suppresses plasma renin activity, it causes much greater reactive rises in plasma renin concentration than does any other antihypertensive class tested. Because aliskiren, lik

37、e ACEIs and ARBs, only blocks 90% to 95% of plasma renin.,RAS inhibition : where are we now, and where are we going?,ACEIARBAliskirenEts1,,單獨(dú)？大劑量？聯(lián)合?如何聯(lián)合？,Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):8-20 Combination therapy w

38、ith an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the of efficacy and safety data,In conclusion, the combination of ACEI and ARB therapy in patients with chroni

39、c proteinuric renal disease is safe, without clinically meaningful changes in serum potassium levels or GFR. Combination therapy also was associated with a significant decrease in proteinuria, at least in the short term.

40、 Additional trials with longer follow-up are needed to determine whether the decrease in proteinuria will result in significant preservation of renal function.,J Am Soc Nephrol. 2006 Dec;17(12 Suppl 3):S250-4. Dual bloc

41、kade of the Renin-Angiotensin system in the progression of renal disease: the need for more clinical trials.,Until now, there has not been any reference to a beneficial effect on progression of the dual blockade in type

42、2 diabetic nephropathy, which is the most frequent cause of ESRD. A multicenter, prospective, open, active-controlled, and parallel-group trial was designed to compare the effects of an ACE inhibitor versus an ARB or its